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本公司主要產(chǎn)品-多模態(tài)宮頸癌智能輔助篩查系統(tǒng)，利用人工智能和圖像處理技術(shù)實(shí)現(xiàn)宮頸液基細(xì)胞全切片智能解析和細(xì)胞DNA定量分析，應(yīng)用自然語言處理技術(shù)對(duì)細(xì)胞學(xué)TBS報(bào)告、細(xì)胞DNA定量分析報(bào)告以及電子病歷報(bào)告進(jìn)行知識(shí)挖掘。 一、項(xiàng)目進(jìn)展 創(chuàng)意計(jì)劃階段 二、負(fù)責(zé)人及成員 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 入學(xué)/畢業(yè)時(shí)間 祝新宇 軟件工程 2019.9 / 2023.6 楊志鵬 軟件工程 2019.9 / 2023.6 孫宇 軟件工程 2019.9 / 2023.6 呂焓 國際經(jīng)濟(jì)與貿(mào)易 2019.9 / 2023.6 朱瑩婧 會(huì)計(jì)學(xué) 2019.9 / 2023.6 唐昆銘 軟件工程 2018.9 / 2022.6 劉波 軟件工程 2018.9 / 2022.6 賀雨欣 軟件工程 2018.9 / 2022.6 束童 軟件工程 2018.9 / 2022.6 孫東東 軟件工程 2018.9 / 2022.6 黃薇 軟件工程 2018.9 / 2022.6 三、指導(dǎo)教師 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 職務(wù)/職稱 研究方向 史駿 軟件學(xué)院 副教授 機(jī)器學(xué)習(xí)與智慧醫(yī)療 四、項(xiàng)目簡(jiǎn)介 本公司主要產(chǎn)品-多模態(tài)宮頸癌智能輔助篩查系統(tǒng)，利用人工智能和圖像處理技術(shù)實(shí)現(xiàn)宮頸液基細(xì)胞全切片智能解析和細(xì)胞DNA定量分析，應(yīng)用自然語言處理技術(shù)對(duì)細(xì)胞學(xué)TBS報(bào)告、細(xì)胞DNA定量分析報(bào)告以及電子病歷報(bào)告進(jìn)行知識(shí)挖掘，形成宮頸癌細(xì)胞學(xué)知識(shí)圖譜輔助醫(yī)生決策和病理科室質(zhì)控，建立多模態(tài)宮頸癌智能輔助篩查系統(tǒng)及其輔助診斷模型，構(gòu)建AI驅(qū)動(dòng)的宮頸癌篩查全流程應(yīng)用生態(tài)，力爭(zhēng)減輕篩查過程中病理醫(yī)生的工作強(qiáng)度，最大限度地提高宮頸癌篩查的質(zhì)量和效率。 本公司主要出售兩種產(chǎn)品：（1）宮頸癌數(shù)字病理云平臺(tái)：用戶批量上傳宮頸液基細(xì)胞全切片圖像至遠(yuǎn)程，云端將自動(dòng)進(jìn)行智能分析，本系統(tǒng)算法軟件已在遠(yuǎn)端服務(wù)器進(jìn)行部署搭建，適應(yīng)了減輕病理醫(yī)生閱片篩查工作強(qiáng)度的需求。（2）智能顯微鏡及其AI組件：系統(tǒng)實(shí)時(shí)讀取顯微鏡下視野，實(shí)時(shí)出具分析結(jié)果，團(tuán)隊(duì)研發(fā)的算法已通過嵌入式開發(fā)實(shí)現(xiàn)了軟硬件一體化服務(wù)，能夠適配多種品牌的顯微鏡。由于宮頸癌數(shù)字病理云平臺(tái)需要經(jīng)過價(jià)格昂貴的掃描儀制作數(shù)字化全切片的繁瑣制作過程，成本較高，該產(chǎn)品形式避免了過程繁瑣的數(shù)字化全切片制作過程，同時(shí)成本較低，主要針對(duì)社區(qū)、鄉(xiāng)村等基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，有利于提高宮頸癌早篩的覆蓋率。

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的一類疾病，盡管自1942年耶魯大學(xué)的Gilman等首次證明鹽酸氮芥對(duì)小鼠Gardner淋巴瘤有治療作用以來，腫瘤的藥物治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，并成為當(dāng)前臨床治療不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐藥等問題仍然是臨床腫瘤藥物治療遇到的主要障礙。新的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制的創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研發(fā)是改變腫瘤治療現(xiàn)狀的重要途徑，也是新世紀(jì)抗腫瘤藥物研究的主導(dǎo)方向。 根據(jù)前期合成構(gòu)效關(guān)系的研究基礎(chǔ)上，對(duì)靶點(diǎn)Pim蛋白激酶進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)。結(jié)合Pim-1蛋白晶體結(jié)構(gòu)的對(duì)接研究，構(gòu)建新的類似化合庫。通過對(duì)候選化合物庫進(jìn)行虛擬篩選和系統(tǒng)地體外酶水平和細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系，提煉3D藥效團(tuán)。對(duì)篩選出的1-2個(gè)成藥性高的化合物進(jìn)行激酶選擇性研究和體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，為一類基于新靶點(diǎn)藥物研發(fā)提供重要依據(jù)。 通過研究建立一套快速、有效針對(duì)Pim激酶的藥效團(tuán)模擬，虛擬篩選的組合化學(xué)方法學(xué)。通過系統(tǒng)研究候選化合物結(jié)構(gòu)、分子量大小、成藥性和功能基等因素與細(xì)胞、酶抑制能力以及毒性大小等的關(guān)系，篩選出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制劑，用于腫瘤模型的綜合考察。為進(jìn)一步開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的針對(duì)抗腫瘤藥物，奠定良好的應(yīng)用基礎(chǔ)。在已建立小鼠腫瘤模型上，綜合考察Pim激酶抑制劑在體內(nèi)對(duì)腫瘤的治療效果。為Pim激酶在動(dòng)物體內(nèi)的新功能探討提供更多的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 通過本項(xiàng)目的實(shí)施，將獲合成50個(gè)以上TZD類似物，經(jīng)過體外和體內(nèi)篩選，爭(zhēng)取獲得 1-2個(gè)結(jié)構(gòu)新穎、具有高活性，毒副作用較低的抗腫瘤藥物的候選化合物。通過探討噻唑二酮類化合物結(jié)構(gòu)與激酶選擇性的關(guān)系，以及通過腫瘤動(dòng)物模型的研究，進(jìn)一步豐富Pim激酶的新功能及通過新的信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制凋亡的研究?jī)?nèi)容。

利用高通量二代測(cè)序技術(shù)，只需患者抽一管血，就可以一次性檢測(cè)出與49個(gè)腫瘤相關(guān)基因的突變情況（如下圖）。所有患者的腫瘤組織均存在EGFR基因突變，并且接受了EGFR靶向治療。 二代測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過一半的患者存在EGFR基因以外的基因改變（共存突變）。存在共存突變的患者，有效率只有44%，平均腫瘤控制時(shí)間6.2個(gè)月，平均生存期22.7個(gè)月；而不存在共存突變的患者，有效率達(dá)到77%，平均腫瘤控制時(shí)間18.77個(gè)月。?  這個(gè)研究體現(xiàn)了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的精髓。它的結(jié)果提示我們，EGFR基因突變并非想象中那么“單純美好”。超過一半的EGFR突變患者合并有抑癌基因及癌基因改變，并且與EGFR靶向藥更差的療效相關(guān)。對(duì)于這部分病人，目前還沒有更好的治療方法，未來需要探索聯(lián)合或者續(xù)貫治療，來逆轉(zhuǎn)這些患者的不良療效。這個(gè)研究也告訴我們，對(duì)肺癌患者的基因檢測(cè)，不能僅僅滿足于個(gè)別基因，應(yīng)該更全面地確定腫瘤的基因改變，才能更好地指導(dǎo)靶向治療。

不論腫瘤的來源、位置和種類，對(duì)其進(jìn)行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰(zhàn)。北京師范大學(xué)范樓珍教授課題組研發(fā)了一種結(jié)構(gòu)類似大的氨基酸的碳量子點(diǎn)（LAAM CQDs)有望解決這一問題。 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個(gè)游離的α-氨基酸基團(tuán)，通過大中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）介導(dǎo)內(nèi)吞高選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于LAT1 在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)而只在少數(shù)組織 (血腦屏障、胎盤、脾臟、睪丸和結(jié)腸等)表達(dá)，因此，LAAM TC-CQDs對(duì)癌細(xì)胞具有廣譜的精準(zhǔn)靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發(fā)射熒光，成功用于多種腫瘤細(xì)胞的成像以及荷瘤鼠體內(nèi)熒光和光聲雙模態(tài)成像。通過共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細(xì)胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細(xì)胞攝取，細(xì)胞流式實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣印證了這一發(fā)現(xiàn)。活體成像可以發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓?fù)涮婵担═PTC）的載體，仍然能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為TPTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了游離的TPTC以及已經(jīng)商業(yè)化脂質(zhì)體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數(shù)不多的過表達(dá)LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過血腦屏障，實(shí)現(xiàn)了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

 藥物制劑2. 體外抗炎作用與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽性對(duì)照組相比，陽性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無顯著差異(p﹥0.05)。說明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。Table. Effect on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6)Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells.3. 體內(nèi)抗炎效果體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見下圖。知識(shí)產(chǎn)權(quán)類型:發(fā)明專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)編號(hào):CN2019106249078技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國際領(lǐng)先水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:無

不論腫瘤的來源、位置和種類，對(duì)其進(jìn)行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰(zhàn)。北京師范大學(xué)范樓珍教授課題組研發(fā)了一種結(jié)構(gòu)類似大的氨基酸的碳量子點(diǎn)（LAAM CQDs)有望解決這一問題。 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個(gè)游離的α-氨基酸基團(tuán)，通過大中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）介導(dǎo)內(nèi)吞高選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于LAT1 在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)而只在少數(shù)組織 (血腦屏障、胎盤、脾臟、睪丸和結(jié)腸等)表達(dá)，因此，LAAM TC-CQDs對(duì)癌細(xì)胞具有廣譜的精準(zhǔn)靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發(fā)射熒光，成功用于多種腫瘤細(xì)胞的成像以及荷瘤鼠體內(nèi)熒光和光聲雙模態(tài)成像。通過共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細(xì)胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細(xì)胞攝取，細(xì)胞流式實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣印證了這一發(fā)現(xiàn)?；铙w成像可以發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓?fù)涮婵担═PTC）的載體，仍然能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為TPTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了游離的TPTC以及已經(jīng)商業(yè)化脂質(zhì)體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數(shù)不多的過表達(dá)LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過血腦屏障，實(shí)現(xiàn)了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

1. 藥物制劑 2. 體外抗炎作用 與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽性對(duì)照組相比，陽性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無顯著差異(p﹥0.05)。說明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。 Table. Effect  on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6) Group NO concentrations（μmol/L） TNF-α concentrations（μmol/L） Blank control 4.62±0.26 78.6±3.69 LPS 19.45±0.74 7737.3±251.75 Liposomes（μg/ml） 3 9.31±0.55 5527.6±225.83 10 7.96±0.29* 3529.2±189.17* 18 5.73±0.22** 2549.3±134.17** 24 5.46±0.34** 1563.4±83.33** 30 4.20±0.23** 556.9±28.67** Negative control 10.12±0.62 5387.79±226.45 Positive control 5.81±0.24** 2413.9±148.5** Note: * means the difference is significant compared with the LPS group (P < 0.05), ** means the difference is very significant (P < 0.01). Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells. 3. 體內(nèi)抗炎效果 體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見下圖。

本成果涉及一類以齊墩果酸、熊去氧膽酸等活性天然產(chǎn)物及其衍生物為配體的鉑(II)配合物以及制備方法，該類配合物在細(xì)胞及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的肝靶向作用，其能顯著抑制多類肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞僅顯示較低毒性，動(dòng)物試驗(yàn)中，經(jīng)服用藥物2周后，腫瘤被顯著抑制，抑瘤率達(dá)70[[[%]]]左右，而動(dòng)物體重?zé)o明顯變化

磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Spns2）是磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的關(guān)鍵 蛋白，多項(xiàng)研究表明，Spns2 在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用，是 抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物開發(fā)的新型靶點(diǎn)，國內(nèi)外尚未有以該靶點(diǎn)開發(fā)的藥物上市。具有較大的市場(chǎng)機(jī)遇。 本項(xiàng)目組前期研究中篩選出了一系列 Spns2 抑制劑，發(fā)現(xiàn)候選藥 物 S1P-A1 對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用。體外研究結(jié)果顯示其對(duì) 乳腺癌，結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用，對(duì)部分細(xì)胞 的 IC50 小于 1μM，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)黑色素瘤、乳腺癌、肝癌 的肺轉(zhuǎn)移抑制率可達(dá) 90%以上，顯著延長(zhǎng)模型小鼠的生存期，有望開 發(fā)為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的 1 類化藥新藥。 目前該藥的成藥性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)基本完成，該藥成藥性良好。藥 學(xué)研究工作包括藥物的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、加速穩(wěn)定性及長(zhǎng)期穩(wěn)定 性研究工作已經(jīng)完成；藥代動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)完成，初步獲得了藥物的 藥-時(shí)曲線，達(dá)峰時(shí)間及達(dá)峰濃度；藥物制劑研究工作基本完成，藥物 可以制備成口服片劑、膠囊劑、散劑、注射劑等；藥物的安全性評(píng)價(jià) 預(yù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，該藥對(duì)成年大鼠無明顯毒性。該項(xiàng)目后期將進(jìn)一步 對(duì)候選藥物 S1P-A1 進(jìn)行臨床前研究，按照 CFDA 的要求，完成正式 的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及藥學(xué)研究，藥代研究和安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，最終申報(bào)臨 床試驗(yàn)批件。 預(yù)期產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益： 臨床腫瘤病人的死亡 90%是由于腫瘤轉(zhuǎn)移引起的，腫瘤的術(shù)后轉(zhuǎn) 移亦是臨床常見現(xiàn)象。目前抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物療效并不理想，而且毒副 作用較大?？鼓[瘤轉(zhuǎn)移藥物的市場(chǎng)潛力巨大，該藥若能開發(fā)成功將可 以填補(bǔ)抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物缺乏的市場(chǎng)空白。 合作方式及條件： 希望進(jìn)行專利轉(zhuǎn)讓，或者與投資者共同開發(fā)，申報(bào)臨床試驗(yàn)批件， 并進(jìn)行臨床研究。

1. 痛點(diǎn)問題 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生發(fā)展，例如結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等。通過特異性降解β-catenin來抑制腫瘤中的Wnt信號(hào)被認(rèn)為是一種最直接有效的抗癌策略。過去以β-catenin為靶點(diǎn)的Wnt信號(hào)抑制劑幾乎都是小分子，但小分子抑制劑很難對(duì)β-catenin進(jìn)行徹底的抑制，到目前為止沒有β-catenin的小分子抑制劑被批準(zhǔn)臨床使用。因此，開發(fā)特異性降解β-catenin的新型藥物具有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。 2. 解決方案 本項(xiàng)目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技術(shù)，將VHL泛素連接酶的配體肽段用化學(xué)合成的方法和訂書肽xStAx連接起來，得到靶向嵌合體多肽xStAx-VHL。該嵌合體多肽能夠持續(xù)穩(wěn)定地降解腸癌細(xì)胞內(nèi)的β-catenin蛋白，從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)。在小鼠的小腸類器官系統(tǒng)中，xStAx-VHL能夠有效地抑制類器官的存活，xStAx-VHL也能明顯的抑制結(jié)腸癌細(xì)胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以顯著減少小鼠結(jié)腸癌模型中的腫瘤數(shù)量。此外，xStAx-VHL可以通過特異性降解β-catenin來影響結(jié)腸癌患者來源的腫瘤類器官的生存。本項(xiàng)目首次報(bào)道了一種利用PROTAC技術(shù)合成的靶向降解β-catenin的嵌合體多肽,不僅可以在細(xì)胞內(nèi)特異性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，而且還能在多個(gè)腫瘤模型中抑制細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生發(fā)展。