1. 痛點問題

Wnt/β-catenin信號通路的持續激活會導致多種癌癥的發生發展，例如結腸癌、胃癌、肝癌等。通過特異性降解β-catenin來抑制腫瘤中的Wnt信號被認為是一種最直接有效的抗癌策略。過去以β-catenin為靶點的Wnt信號抑制劑幾乎都是小分子，但小分子抑制劑很難對β-catenin進行徹底的抑制，到目前為止沒有β-catenin的小分子抑制劑被批準臨床使用。因此，開發特異性降解β-catenin的新型藥物具有極大的臨床應用價值。

2. 解決方案

本項目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技術，將VHL泛素連接酶的配體肽段用化學合成的方法和訂書肽xStAx連接起來，得到靶向嵌合體多肽xStAx-VHL。該嵌合體多肽能夠持續穩定地降解腸癌細胞內的β-catenin蛋白，從而抑制Wnt/β-catenin信號。在小鼠的小腸類器官系統中，xStAx-VHL能夠有效地抑制類器官的存活，xStAx-VHL也能明顯的抑制結腸癌細胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以顯著減少小鼠結腸癌模型中的腫瘤數量。此外，xStAx-VHL可以通過特異性降解β-catenin來影響結腸癌患者來源的腫瘤類器官的生存。本項目首次報道了一種利用PROTAC技術合成的靶向降解β-catenin的嵌合體多肽,不僅可以在細胞內特異性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信號通路，而且還能在多個腫瘤模型中抑制細胞增殖和腫瘤發生發展。