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阿奇霉素是半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制蛋白質(zhì)的合成達(dá)到抑菌作用，適用于混合性感染的治療。本品具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)特征，每天只需口服一次，患者用藥比較方便。阿奇霉素在上市后的十幾年里，全球的銷售額穩(wěn)步上升，在2000年全球處方藥市場(chǎng)上阿奇霉素排名第25位，銷售額為13.82億美元，進(jìn)入“重磅炸彈”行列，2003年達(dá)到頂峰，高達(dá)20.10億美元。阿奇霉素在我國(guó)的臨床成就得到了肯定，從而在全身抗感染用藥中占有重要的地位，目前已成為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的領(lǐng)先品種。阿奇霉素口感極苦而且留味持久，很不舒適。目前上市的口腔崩解片、分散片、干懸劑、顆粒劑等由于不能解決矯味問題，沒有贏得市場(chǎng)。我們開發(fā)的無味阿奇霉素混懸劑，系采用可工業(yè)化的制劑新技術(shù)，口感舒適無苦味，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，已申請(qǐng)專利,專利申請(qǐng)?zhí)枮?00610037717.9。原產(chǎn)品2005年6月獲FDA批準(zhǔn)上市由輝瑞公司研發(fā)。

一、成果簡(jiǎn)介 項(xiàng)目組采用延懷產(chǎn)區(qū)的赤霞珠、美樂和蛇龍珠葡萄為原料，在10月底延遲采收，手工挑選果粒健康飽滿、 果粒間距相對(duì)較大的葡萄，整串采收，整串晾曬，使其糖度提升到300g/L（不同葡萄品種的失水量不同）。分 別采用100%干化葡萄發(fā)酵、30%干化葡萄發(fā)酵工藝，比較不同葡萄品種和不同的干化葡萄比例對(duì)酒的顏色、香 氣、風(fēng)味以及口感的影響，釀制出首批“國(guó)產(chǎn)”干化葡萄酒。同時(shí)

成果簡(jiǎn)介： 目前我國(guó)葡萄的干燥加工普遍采用陰房干燥或自然晾曬的方法。這用方法的主要缺點(diǎn)是：干燥時(shí)間長(zhǎng)，一般需要2到3周；產(chǎn)品易受蟲、鳥及粉塵的污染，衛(wèi)生條件差；使用促干劑或熏硫處理，致使產(chǎn)品硫含量超標(biāo)；干燥易受天氣變化的影響。葡萄真空脈動(dòng)干燥技術(shù)將葡萄置于脈動(dòng)的真空條件下，通過控制電磁閥和真空泵的開關(guān)，使干燥室的壓力呈現(xiàn)真空和常壓的周期性變化。抽真空時(shí)葡萄內(nèi)部壓力大于外部壓力，葡萄吸進(jìn)干空氣膨脹；由真空到常壓狀態(tài)時(shí)葡萄內(nèi)部壓力小于外部壓力，葡萄由膨脹

已有樣品/n本項(xiàng)目篩選獲得了一個(gè)蛋白酶，并利用該酶建立了制備明膠的新工藝。與傳統(tǒng)酸堿法相比，該工藝能夠節(jié)約淡水50%以上，生產(chǎn)周期從60-100天縮短為5-10天，同時(shí)大幅降低酸堿試劑的消耗量，與普通酶法相比，成本降低，產(chǎn)品質(zhì)量和得率將大幅提高。本技術(shù)適用于現(xiàn)有明膠廠的工藝升級(jí)替代。總投資額600-1000萬元，綜合成本降低20%，三廢排放降低30%。

1. 痛點(diǎn)問題 紅球菌是具有高抗逆性（耐有機(jī)溶劑、耐高溫、耐酸堿）的特殊放線菌，日本30年前首先使用紅球菌高效催化丙烯腈水合生產(chǎn)丙烯酰胺——其聚合產(chǎn)物廣泛用于石油開采、水處理、土壤改良劑等領(lǐng)域——迄今為止仍是工業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域最成功的案例之一。開發(fā)紅球菌基因編輯方法，一方面可以實(shí)現(xiàn)紅球菌細(xì)胞自身性能的按需調(diào)控（如敲除副產(chǎn)物基因），解決丙烯酰胺、丙烯酸銨等酰胺、羧酸類大宗/精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)中的高成本和高排放問題，另一方面有望以紅球菌細(xì)胞為普適性宿主，高表達(dá)各種外源功能酶，從而實(shí)現(xiàn)重組紅球菌全細(xì)胞催化技術(shù)的普遍應(yīng)用，尤其是解決手性醫(yī)藥中間體現(xiàn)有制備工藝中路線長(zhǎng)、工藝復(fù)雜、原子經(jīng)濟(jì)性差、環(huán)境污染嚴(yán)重等各種主要問題。但是，作為一種革蘭氏陽性放線菌，紅色紅球菌存在基因組中GC含量高、基因轉(zhuǎn)化率低、非法重組嚴(yán)重等問題，基因組改造困難。目前紅色紅球菌基因組改造主要依賴于自殺質(zhì)粒介導(dǎo)的同源重組，但自殺質(zhì)粒轉(zhuǎn)化效率和單交換成功率很低，正確編輯率更低。因此，迫切需要開發(fā)高效的紅球菌基因組編輯工具。 2. 解決方案 本技術(shù)核心成果是一種基于CRISPR（成簇規(guī)律間隔短回文序列）-Cas9（DNA剪切蛋白）技術(shù)的紅色紅球菌基因組高效編輯方法。該技術(shù)通過紅色紅球菌特有啟動(dòng)子及質(zhì)粒元件，首先實(shí)現(xiàn)了Cas9蛋白在紅色紅球菌中的表達(dá)及切割功能；其次成功規(guī)避了紅球菌的限制修飾系統(tǒng)，將紅色紅球菌基因轉(zhuǎn)化效率提高了80多倍；接下來，又通過紅球菌重組酶的引入，顯著提高了外源基因在紅色紅球菌中的同源重組效率，最終率先成功建立紅色紅球菌的CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，不僅可以實(shí)現(xiàn)基因組上目標(biāo)基因的敲除、替換和改造，也可實(shí)現(xiàn)多個(gè)基因的同時(shí)敲除以及無痕疊加敲除，為紅球菌全細(xì)胞催化平臺(tái)技術(shù)開發(fā)及其在化學(xué)品綠色先進(jìn)制造中的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。 合作需求 開展合作開發(fā)、技術(shù)許可等，尋求有志于生物制藥、生物合成、石油開采、日化洗滌等不同應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行紅球菌全細(xì)胞催化法生產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)品的企業(yè)合作，尤其是在上述不同領(lǐng)域具有生產(chǎn)和銷售優(yōu)勢(shì)或經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)。

一、成果簡(jiǎn)介 對(duì)我國(guó)葡萄酒釀造技術(shù)相對(duì)落后、產(chǎn)品較單一等關(guān)鍵問題，自主研制了達(dá)國(guó)際領(lǐng)先和國(guó)際先進(jìn)水平的冰紅、冰白葡萄酒的整體生產(chǎn)技術(shù)。該技術(shù)通過優(yōu)選品種，并采用改良型雙籬 架 U 形開張水平龍干短梢修剪等先進(jìn)栽培模式，配套柔性壓榨技術(shù)，選擇適宜酵母菌種，以及急促降溫、硫處理和迅速過濾聯(lián)合缺氮保糖發(fā)酵技術(shù)等，突破了冰葡萄酒釀造

本發(fā)明涉及一種復(fù)合菌即糞鏈球菌與啤酒酵母液體共生培養(yǎng)的方法。采用的技術(shù)方案是：培養(yǎng)基配方中蛋白胨28‰，葡萄糖12‰，酵母粉10‰，按體積比1 : 1投加糞鏈球菌和酵母菌，初始pH 為7，振蕩轉(zhuǎn)速為180r/min，培養(yǎng)時(shí)間20h后混合菌量達(dá)到最大值。本發(fā)明成本低、作用效果穩(wěn)定、提高復(fù)合菌的數(shù)量，增強(qiáng)糞鏈球菌和酵母菌復(fù)合菌劑的作用效果。

本發(fā)明公開了一種副球菌，所述副球菌為副球菌（Paracoccus sp.）JB?3，于2017年01月13日保藏于中國(guó)普通微生物菌種保藏管理中心，保藏編號(hào)：CGMCC No.13607。本發(fā)明還公開了該副球菌（Paracoccus sp.）JB?3在降解間苯二酚中的應(yīng)用。本發(fā)明的副球菌Paracoccus sp.JB?3用于含間苯二酚的工業(yè)廢水或自然水體中降解間苯二酚，不僅具有很高的降解速率和耐受濃度，且無二次污染，使用安全，具有廣闊的應(yīng)用前景。

其他成果/n一種從柚子皮中提取醇溶糖的方法，包括如下步驟：1)以干燥、粉碎的柚子皮為原料，以乙醇水溶液為溶劑，在室溫下進(jìn)行浸提，過濾后得濾餅和浸提液；2)浸提液經(jīng)減壓旋轉(zhuǎn)濃縮得濃縮液；3)上大孔樹脂柱，將黃酮、色素類物質(zhì)吸附分離，用蒸餾水沖洗大孔樹脂柱，收集柱后有效餾分液；4)將柱后有效餾分液再次進(jìn)行減壓旋轉(zhuǎn)濃縮得初級(jí)醇溶糖產(chǎn)品，經(jīng)在?60℃～?105℃溫度條件下放置24h～72h和室溫真空干燥，得醇溶糖產(chǎn)品。本發(fā)明采用乙醇水溶劑進(jìn)行浸提，可避免蛋白質(zhì)等極性物的浸出；浸提液經(jīng)濃縮后，進(jìn)行大劑量上柱，可以去除黃酮和色素等物質(zhì)，得到產(chǎn)率較大、純度較高的醇溶糖；具有單批次處理量大，提取成本低的特點(diǎn)。

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬，傳統(tǒng)的放療、化療由于過高的毒副作用，外科手術(shù)部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動(dòng)了腫瘤治療，然而也存在易產(chǎn)生耐藥性等問題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準(zhǔn)打擊、低毒副作用、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)逐步受到關(guān)注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制而不破壞正常細(xì)胞，因而具有很大的應(yīng)用前景（詳細(xì)內(nèi)容見前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實(shí)體瘤為治療靶標(biāo)，而應(yīng)用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院于湘暉課題組在國(guó)內(nèi)主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構(gòu)建了表達(dá)TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的惡性病變，原始細(xì)胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無明顯療效，還有一些患者存在復(fù)發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構(gòu)建了表面展示腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結(jié)合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評(píng)估病毒載體的感染與復(fù)制造成的影響，研究者通過流式細(xì)胞儀分析了病灶內(nèi)分離的AML細(xì)胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達(dá)中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細(xì)胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細(xì)胞、T細(xì)胞這兩類受體表達(dá)很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進(jìn)行靶向治療。研究者為構(gòu)建溶瘤腺病毒，通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結(jié)構(gòu)”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結(jié)構(gòu)”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達(dá)可溶性TRAIL-“拉鏈結(jié)構(gòu)”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點(diǎn)雜交等證實(shí)了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)用于評(píng)估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進(jìn)了腺病毒的內(nèi)吞；定量PCR試驗(yàn)用于評(píng)估病毒復(fù)制能力，zA4在癌細(xì)胞中復(fù)制顯著強(qiáng)于其他載體。為有效評(píng)估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復(fù)數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。對(duì)臨床分離原代AML細(xì)胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細(xì)胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達(dá)死亡受體的細(xì)胞無明顯變化。溶瘤病毒能否在體內(nèi)發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價(jià)值，基于之前的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究者對(duì)皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實(shí)了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，正常器官組織形態(tài)學(xué)、生化特征均未變化，因此未產(chǎn)生肝損傷。同時(shí)還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調(diào)。在更加真實(shí)的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結(jié)果，病毒在腫瘤消失后也并不會(huì)長(zhǎng)時(shí)間存在。然而總有一些原代AML細(xì)胞TRAIL表達(dá)量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞死亡受體表達(dá)和細(xì)胞毒性，研究者就試圖通過Rh2增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。通過IC50測(cè)定、信號(hào)通路分析證實(shí)了存在協(xié)同效應(yīng)，在細(xì)胞、小鼠水平上都得到了證實(shí)，兩者聯(lián)合使用促進(jìn)白血病腫瘤的凋亡。該研究通過優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)、聯(lián)合用藥等方式增強(qiáng)了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應(yīng)癥范圍，后續(xù)深入的分子機(jī)制探究以及療效的評(píng)估將有助于為白血病治療開辟新的道路。