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成果與項目的背景及主要用途： 6-氨基青霉烷酸（6APA）是重要的半合成青霉素的“母核”，在 6-氨基青霉烷酸 的氨基上引入不同的側鏈，可制備成各種的高效、穩定、抗菌廣譜、服用方便的 多種半合成青霉素。天津大學通過多年攻關，成功開發出了 6APA 精制結晶新技 術與設備，生產出的 6APA 產品純度高，穩定性好，晶形完美，粒度分布均勻， 產品收率達到 93％以上。 技術原理與工藝流程簡介： 青霉素 G（V）鉀鹽或鈉鹽經固定化酶裂解后，通過蒸發濃縮，有機溶劑萃 取后，原料液進入新型結晶器，通過計算機輔助控制的反應結晶工藝，生產出高 質量的 6APA 晶體產品。 技術水平及專利與獲獎情況： 工藝開發成熟，天津大學國家工業結晶中心多年成功的工藝和設備設計經驗 為產業化打下堅實的基礎。 應用前景分析及效益預測： 通過自主開發的 6APA 生產技術和設備，生產出的 6APA 產品完全可以達到 國際先進水平，為后續半合成青霉素的生產提供優質的藥用中間體原料。本技術 15天津大學科技成果選編 不僅適用于 6APA 的結晶生產，而且適用于其他兩性電解質（包括氨基酸等）的 生產，另外，也適用于固定化酶裂解反應工業開發和設備設計。應用前景廣闊， 經濟效益顯著。 應用領域：藥用中間體的制備和結晶提純（包括固定化酶催化裂解、真空升膜和 降膜濃縮、有機溶劑萃取和等電點反應結晶等多種工藝流程集成）。 

6-氨基青霉烷酸（6APA）是重要的半合成青霉素的“母核”，在6-氨基青霉烷酸的氨基上引入不同的側鏈，可制備成各種的高效、穩定、抗菌廣譜、服用方便的多種半合成青霉素。天津大學通過多年攻關，成功開發出了6APA精制結晶新技術與設備，生產出的6APA產品純度高，穩定性好，晶形完美，粒度分布均勻，產品收率達到93％以上。青霉素G（V）鉀鹽或鈉鹽經固定化酶裂解后，通過蒸發濃縮，有機溶劑萃取后，原料液進入新型結晶器，通過計算機輔助控制的反應結晶工藝，生產出高質量的6APA晶體產品。

成果簡介： 花生四烯酸（Arachidonic acid ，ARA）是人體必需脂肪酸，現有近百個國家列入營養強化劑國家標準。過去，除了母乳，ARA主要從某些動物內臟提取。本課題組，為了解決ARA資源，在國家863項目以及國家科技支撐計劃等項目的資助下，利用自主篩選的高產菌株，研究微生物來源的ARA單細胞合成技術，ARA得率達到10 g/L（7噸

一、成果簡介 該項目是利用蚯蚓蛋白酶解技術,研制的氨基酸系列農用生化制劑。該項成果整體居國內領先水平,技術產品填補國內空白，其中蚯蚓氨基酸酶解、蚯蚓植酸酶和抗菌肽研究達到國際先進水平。 二、技術特點

進入21世紀以來，手性氨基酸作為最重要的原料和中間體，市場規模也越來越大。本項目目前研發的手性氨基酸包含L-2-氨基丁酸、D-蘇氨酸、L-天冬酰胺、L-叔亮氨酸、L-色氨酸等。 創新點： 1）本項目采用一鍋化反應，以廉價的L-蘇氨酸為原料，經過工程菌催化合成2-氨基丁酸，反應時間10-12 h，原料的轉化率達到99%以上，2-氨基丁酸的產量達到100 g/L以上。 2）以消旋化蘇氨酸為原料，進行酶法拆分制備D-蘇氨酸。底物添加量達到2.5 M,反應10 h內達到完全拆分，D-蘇氨酸ee值為99%。 3）以天冬氨酸為原料，采用工程菌催化反應10-12 h，L-天冬氨酸轉化率達到了94.4 %，L-天冬酰胺產量可達120 g/L，生產強度達到12.4 g/(L•h)。 4）基于構建的基因工程菌，采用偶聯輔酶再生技術，轉化廉價底物合成L-叔亮氨酸，反應24 h，底物轉化率達95%，產量達到100 g/L以上水平。 5）其它手性氨基酸（L-色氨酸、D-氨基酸）發酵和生物合成正在陸續開展中。 6）多種高效酶制劑的工程菌株構建、發酵產酶以及多種中間體的制備。如蘇氨酸脫氨酶、亮氨酸脫氫酶、甲酸脫氫酶、ω-轉氨酶等，以及利用這些酶制備的多種醫藥中間體。

自1984年首個重組胰島素獲得批準以來，重組蛋白質藥物因其高特異性及高活性逐漸受到人們的青睞；近5年來蛋白質藥物批準的量已經隱隱趕超傳統小分子藥物。然而蛋白質藥物往往藥代動力學較差，循環時間短，需要高頻次重復用藥，給患者帶來極大的生活不便及經濟負擔。另一個更為嚴重的問題是蛋白藥物的高免疫源性。以各類重組抗體為例，即使完全人源化的抗體在多次注射后也會產生大量的抗藥物抗體（anti-drug antibody，簡稱ADA）；而ADA的產生輕則造成藥物失去本身的藥效，重則造成嚴重的過敏反應甚至威脅病人生命安全。因此，如何避免臨床用藥過程中（尤其是多頻次給藥過程中）ADA的產生成為蛋白質藥物研發的必要前提。蛋白質PEG化不僅能夠延長蛋白質循環時間，也能通過其自身的位阻效應一定程度上降低蛋白質的免疫源性。然而PEG本身會誘發免疫系統產生anti-PEG抗體（本質上也是一種ADA），進而導致其加速血液清除（簡稱ABC效應）。綜上所述，尋找新的低免疫源性聚合物用于蛋白質修飾以同時實現長循環與抑制ADA產生迫在眉睫。 聚氨基酸（也稱合成聚多肽）是一種模擬蛋白質多肽結構的合成高分子，可生物降解，生物毒性低，是理想的蛋白質藥物修飾高分子。

海因是重要的手性合成前體，在全面分析了解反應機理和氣液傳質過程基礎上，設計了新型的反應體系，常壓條件高收率制備了海因，海因的摩爾收率（對羥基乙腈）為86.2%，高于國外文獻報道的高壓法收率（83%），且產品品質優良。開發了基于海因平臺的手性天然氨基酸和非天然氨基酸制備平臺技術。其中苯丙酮酸酶法制備L-苯丙氨酸的生產工藝，通過膜分離和模擬移動床分離技術應用，提高了產品收率和質量。采用物料循環技術，減少了污染，大幅度降低了生產成本。同時還開發了L-色氨酸、L-酪氨酸、L-取代苯丙氨酸的酶法制備技術，均取得了較大的突破。在國內首次開發了以芐基海因為前體、規模生產D-苯丙氨酸的酶法制備工藝，提出D-海因酶催化機理模型，指出D-海因酶的立體選擇性是由于酶的巰水性“口袋”的結構決定的，并合理解釋了酶催化過程。在理論和實踐的基礎上，采用該化學酶法工藝生產了六種光學純的D型氨基酸：D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-丙氨酸、D-纈氨酸和D-蛋氨酸，其中D-苯丙氨酸已成功實現了工業化生產、D-色氨酸完成了中試。

氨基酸表面活性劑具有溫和及低刺激性，是一類綠色表面活性劑，本研究采用新的工藝技術，降低了產品成本。

一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發的兩步酶法工藝成功應用于工1 成果簡介一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發的兩步酶法工藝成功應用于工業生產以后，在生產頭孢菌素類抗生素醫藥中間體技術的又一個突破。與化學法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環保和轉化率高、產品質量好等優點。該技術采用基因工程技術對 CPC ?；福ㄒ徊矫阜ㄓ妹福┑幕蜻M行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構建的高效啟動子 HP 以及優化組合的調控表達元件，構建并篩選出了能夠高效、高活性表達一步酶法用酶——CPC ?；傅幕蚬こ碳毎?。這是國內第一個使得 CPC ?；富钚阅軌蜻_到工業應用水平的技術。由于采用了高效的表達系統和穩定的質粒，以及組成型表達結構，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩定，在發酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導劑就可以實現高效、高活性表達。在高效表達 CPC 酰化酶的基礎上，我們通過在表達基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發研制的可重復使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達到 60U/g 以上。固定化酶可以重復使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復使用。2 技術指標菌 種：基因工程大腸桿菌，卡那抗性，組成型表達。 發酵溫度： 37℃ 培 養 基：普通的大腸桿菌培養基，主要成分有玉米漿等廉價的營養源。 發酵周期： 20 小時 發酵酶活： 3U/ml 以上（ 5 升發酵罐） 特 點：遺傳特性穩定，不需要添加誘導劑和抗生素，工藝簡單。3 合作方式小試技術轉讓或合作進行中試。4 所屬行業領域醫療衛生。業生產以后，在生產頭孢菌素類抗生素醫藥中間體技術的又一個突破。與化學法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環保和轉化率高、產品質量好等優點。該技術采用基因工程技術對 CPC ?；福ㄒ徊矫阜ㄓ妹福┑幕蜻M行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構建的高效啟動子 HP 以及優化組合的調控表達元件，構建并篩選出了能夠高效、高活性表達一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細胞株。這是國內第一個使得 CPC ?；富钚阅軌蜻_到工業應用水平的技術。由于采用了高效的表達系統和穩定的質粒，以及組成型表達結構，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩定，在發酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導劑就可以實現高效、高活性表達。在高效表達 CPC ?；傅幕A上，我們通過在表達基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發研制的可重復使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC ?；福甘章试?90 ％以上，固定化酶活達到 60U/g 以上。固定化酶可以重復使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復使用。

一步酶法從頭孢菌素c（ CPC） 生產7－氨基頭孢烷酸（7-ACA） 是繼我們研發的兩步酶法工藝成功應用于工業生產以后，在生產頭孢菌素類抗生素醫藥中間體技術的又一個突破。與化學法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環保和轉化率高、產品質量好等優點。該技術采用基因工程技術對 CPC ?；福ㄒ徊矫阜ㄓ妹福┑幕蜻M行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構建的高效啟動子 HP 以及優化組合的調控表達元件，構建并篩選出了能夠高效、高活性表達一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細胞株。這是國內第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達到工業應用水平的技術。由于采用了高效的表達系統和穩定的質粒，以及組成型表達結構，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩定，在發酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導劑就可以實現高效、高活性表達。在高效表達 CPC 酰化酶的基礎上，我們通過在表達基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發研制的可重復使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC ?；?，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達到 60U/g 以上。固定化酶可以重復使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復使用。