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1.痛點(diǎn)問(wèn)題 自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學(xué)界對(duì)其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒(méi)有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。 IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號(hào)通路交匯的最重要的節(jié)點(diǎn)。IRAK4和MyD88通過(guò)形成復(fù)合物來(lái)開(kāi)啟下游各種與免疫反應(yīng)或細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的基因表達(dá)。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號(hào)分子的激酶，又同時(shí)起到形成復(fù)合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現(xiàn)有技術(shù)已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無(wú)法破壞復(fù)合物的形成來(lái)徹底阻斷炎癥反應(yīng)信號(hào)的產(chǎn)生。而PROTAC技術(shù)可通過(guò)降解靶蛋白同時(shí)阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對(duì)于常規(guī)的激酶抑制劑產(chǎn)生更好的抑制炎癥反應(yīng)效果。 2.解決方案 本項(xiàng)成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時(shí)消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的效果。有望用于開(kāi)發(fā)新型、高效、新機(jī)制的抗炎小分子藥物，同時(shí)拓展該類分子在癌癥治療中的作用。 PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過(guò)合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識(shí)別，最終導(dǎo)致靶蛋白降解。 合作需求 項(xiàng)目合作開(kāi)發(fā)、落地空間、研發(fā)團(tuán)隊(duì)或第三方資金投入。

在我國(guó)，膀胱癌在泌尿系統(tǒng)腫瘤中占第一位，在經(jīng)濟(jì)、社會(huì)發(fā)展 中造成了嚴(yán)重的損失，危害十分嚴(yán)重。傳統(tǒng)的放、化療存在抗腫瘤能 力低、殺傷指數(shù)過(guò)小、副作用大等缺點(diǎn)。治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。 因此，探索新的治療理念、策略和途徑，提高膀胱腫瘤的治療效果， 顯得十分迫切。 腺病毒是理想的腫瘤基因治療和生物治療載體。腺病毒載體由于 具有易于制備高滴度病毒、可感染分裂期和非分裂期細(xì)胞以及不整合 到宿主基因組等優(yōu)點(diǎn)而成為

本項(xiàng)目屬于腫瘤靶向藥物的體外藥敏檢測(cè)，是基于化學(xué)靶向藥與 其靶蛋白在細(xì)胞死亡時(shí)也可結(jié)合的特性，設(shè)計(jì)并合成特異性發(fā)光基團(tuán)與靶向藥連接，得到一系列候選探針，經(jīng)細(xì)胞篩選、裸鼠荷瘤切片共 定位、人源病理樣本孵育驗(yàn)證，篩選獲得靶向藥探針。將探針與患者 活檢樣本共孵育后，通過(guò)檢測(cè)其熒光分布及強(qiáng)度即可直接得知患者對(duì) 該靶向藥的敏感程度，從而給予患者更加精準(zhǔn)的給藥建議。該技術(shù)檢 測(cè)耗時(shí)短、結(jié)果準(zhǔn)確、方法便捷、易于推廣，能夠與基于大數(shù)據(jù)的基 因檢測(cè)技術(shù)形成很好的互補(bǔ)融合，幫助臨床醫(yī)生為患者制定出更加精 準(zhǔn)的診療方案。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 該探針能夠?qū)崿F(xiàn)將靶向藥與患者活檢樣本的結(jié)合情況進(jìn)行原位 顯色并相對(duì)定量，其熒光的分布及強(qiáng)度直接提示患者對(duì)該靶向藥的敏 感程度，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)其他技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)。該技術(shù)能夠彌補(bǔ)基因檢測(cè) 只能從基因水平間接預(yù)測(cè)藥物敏感度的不足，給出的結(jié)果更為準(zhǔn)確和 個(gè)性化。目前我們已合成并檢測(cè)了包括 3 種肺癌靶向藥探針在內(nèi)的 6 種探針，項(xiàng)目一期預(yù)計(jì)合成國(guó)內(nèi)已上市的 6 種肺癌化學(xué)靶向藥的全部 探針。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 近年來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展愈發(fā)蓬勃，2016 年其國(guó)內(nèi)市場(chǎng)估值 已達(dá)百億。精準(zhǔn)醫(yī)療大致分為精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療兩大板塊，目前精 準(zhǔn)診斷一般依靠間接法或直接法。間接法主要通過(guò)基因及表觀遺傳學(xué) 檢測(cè)和大數(shù)據(jù)分析，對(duì)同一亞型的患者給出相同的診療方案，其準(zhǔn)確 性強(qiáng)烈依賴于基因檢測(cè)的準(zhǔn)確性及大數(shù)據(jù)庫(kù)的完善程度。一代 Sanger 測(cè)序雖成本較低易于普及，但只能檢測(cè)單基因突變，且靈敏度較低、 檢測(cè)耗時(shí)長(zhǎng)、工作量大，無(wú)法滿足龐大的測(cè)序需求；二代測(cè)序 NGS 具 有通量高、敏感度強(qiáng)、能夠獲得未知突變信息等優(yōu)勢(shì)，但其儀器和試 劑要求極高價(jià)格昂貴，且能夠準(zhǔn)確解讀數(shù)據(jù)的科研人員十分稀缺。同時(shí)，基因檢測(cè)不能檢出基因表達(dá)過(guò)程中旁路對(duì)于待測(cè)基因表達(dá)的影響， 將直接導(dǎo)致給藥建議有誤差。直接法主要是腫瘤藥敏技術(shù)，如 MTT 比色法、ATP 熒光檢測(cè)法等，需要依托原代腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，該技 術(shù)由于巨大的個(gè)體化差異，成功率很不穩(wěn)定，使得該類技術(shù)普及困難。 基于以上情況，開(kāi)發(fā)一種更加精準(zhǔn)敏銳且操作便捷、易于推廣的腫瘤 精準(zhǔn)給藥篩查技術(shù)，是十分有必要的。該技術(shù)能夠與現(xiàn)有的精準(zhǔn)診斷 技術(shù)形成強(qiáng)有力的互補(bǔ)，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地為患者制定治療方 案，為患者爭(zhēng)取更大的生存機(jī)會(huì)，為國(guó)內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展提供一 個(gè)全新的思路。 合作方式： 融資共同開(kāi)發(fā)，優(yōu)先與第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作。 鑒于技術(shù)保密性，暫未申請(qǐng)專利。

腎功能衰竭是一種常見(jiàn)的臨床疾病，腎移植則被認(rèn)為是治療終末期腎病患者的最有效方法。近年來(lái)，隨著手術(shù)操作的日漸成熟，移植免疫的深入研究、組織配型技術(shù)的逐漸完善和新型免疫抑制劑的廣泛聯(lián)合應(yīng)用，腎移植的成功率有了很大提升，早期存活率大幅度提高。然而，術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生仍然是影響移植腎長(zhǎng)期存活的危險(xiǎn)要素，腎移植受者的長(zhǎng)期存活依然是困擾移植界的一大難題。 以環(huán)孢素A為代表的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的問(wèn)世，極大降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生幾率，提高了移植物的存活率。然而，這些免疫抑制劑卻是一把雙刃劍，它不

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本項(xiàng)目為KIT ITD靶向的個(gè)性化胃腸道間質(zhì)瘤單克隆抗體藥物研究。本項(xiàng)目基于研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究成果，獲得可以選擇性地抑制胃腸道間質(zhì)瘤靶點(diǎn)KIT的內(nèi)部重復(fù)串聯(lián)突變體（KIT ITD）的多個(gè)單克隆抗體，并在結(jié)構(gòu)、分子、細(xì)胞、整體動(dòng)物四個(gè)層次評(píng)價(jià)單克隆抗體3G2的藥效和作用機(jī)制，從而確證GIST ITD突變體可以成為抗胃腸道間質(zhì)瘤的藥物靶標(biāo)，并有望以此開(kāi)發(fā)出KIT ITD靶向的個(gè)性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的“精準(zhǔn)藥物”。3G2是首個(gè)選擇性針對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤的突變體的單克隆抗體。鑒于單克隆抗體藥物較小分子藥物易呈遞高選擇性、副反應(yīng)更少的藥理學(xué)特點(diǎn)，3G2抗體更易成為個(gè)性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的藥物，它的發(fā)現(xiàn)順應(yīng)了當(dāng)前“精準(zhǔn)醫(yī)療”的大趨勢(shì)，可為GIST ITD患者提供“精準(zhǔn)”的治療手段。

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生物大分子藥物是21世紀(jì)藥物研究開(kāi)發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一。運(yùn)用生物信息學(xué)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法開(kāi)展蛋白質(zhì)工程藥物的分子設(shè)計(jì)是當(dāng)今生物藥物的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)在生物大分子藥物已被全球公認(rèn)為21世紀(jì)藥物研究開(kāi)發(fā)中最具尖端性及前沿性的研究領(lǐng)域，世界上所開(kāi)展的所有最尖端、最先進(jìn)的重大疾病治療方法均與生物大分子藥物有關(guān)，近年來(lái)蛋白質(zhì)工程技術(shù)為藥物的研究提供的有效的技術(shù)平臺(tái)，加快了開(kāi)發(fā)理想蛋白質(zhì)工程藥物的進(jìn)程. 當(dāng)前心腦血管疾病已成為對(duì)人類健康的最大威脅之一，研究開(kāi)發(fā)高效的溶栓藥已成為臨床的迫切要求，盡管現(xiàn)有的溶栓藥物療效肯定，但其中大多數(shù)藥物用藥劑量大,治療成本高, 還由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性，在體內(nèi)極易降解，半衰期短或難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并有潛在的出血性以及服藥后血栓再生等缺點(diǎn)，如何提高溶栓藥物的靶向性，使藥物選擇性地作用于血栓部位，以減少不良反應(yīng)，是當(dāng)前治療心血管疾病的一個(gè)亟待解決的問(wèn)題，運(yùn)用基因組、蛋白組研究的最新成果以及采用現(xiàn)代生物技術(shù)開(kāi)發(fā)新型高效靶向的溶血栓新藥具有創(chuàng)新的學(xué)術(shù)價(jià)值和重大的社會(huì)意義及顯著經(jīng)濟(jì)效益。近年來(lái)蛋白質(zhì)工程技術(shù)將溶栓藥物與抗凝劑等連接成既具溶栓活性,又具抗凝雙重功能融合蛋白是目前國(guó)內(nèi)外第三代溶栓藥物研究的方向，新型溶栓劑的要求是具有多種功能綜合在一起的理想的溶栓制劑,既具有較高的溶栓活性,又具抑制血栓的功能,從而使溶栓劑具有較高的纖維蛋白的專一性,降低溶栓藥物使用后再栓塞形成的可能性。采用蛋白質(zhì)工程技術(shù)設(shè)計(jì)具有抗凝溶栓雙功能的新藥已經(jīng)成為現(xiàn)代藥學(xué)的研究重點(diǎn)。同時(shí)隨著基礎(chǔ)研究血栓形成機(jī)制的進(jìn)一步闡明,血栓疾病的發(fā)生非單一靶點(diǎn)引發(fā)而是一種多靶點(diǎn)疾病，針對(duì)血栓形成的特點(diǎn)和不同靶點(diǎn)進(jìn)行更有效的抗血栓形成的新藥研究是國(guó)內(nèi)外該領(lǐng)域的前沿。 本項(xiàng)目是一種具有成為新一代溶栓新藥的良好潛景的全新抗凝和溶栓雙重功效水蛭素12肽-瑞普替酶融合蛋白(HV12p-rPA) 。

本發(fā)明公開(kāi)的基于多苯醚結(jié)構(gòu)的膨脹成炭阻燃耐熔滴共聚酯是在Ⅰ、Ⅱ表示的合成聚酯結(jié)構(gòu)單元的基礎(chǔ)上，引入了由Ⅲ表示的結(jié)構(gòu)單元經(jīng)無(wú)規(guī)共聚所組成，所制備的膨脹成炭阻燃耐熔滴共聚酯的特性粘數(shù)[η]為0.43-0.95dL/g，極限氧指數(shù)為25.5-34.5％；垂直燃燒等級(jí)V-2～V-0級(jí)；錐形量熱測(cè)試中峰值熱釋放速率p-HRR為198-658kW/m2。本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法。由于本發(fā)明引入的含多苯醚結(jié)構(gòu)的單體能在高溫下發(fā)生重排反應(yīng)，形成多芳香環(huán)或多芳香含氧雜環(huán)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，因而具有極高的膨脹成炭速率和質(zhì)量，賦予了共聚酯優(yōu)異的阻燃性與耐熔滴性能。本發(fā)明共聚酯的制備有著成熟的工藝、簡(jiǎn)單方便的操作，易于工業(yè)化生產(chǎn)。