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抗癌藥物的靶向選擇性、低耐藥性是目前抗癌藥物深度研發的難點和瓶頸。本成果發明了一種靶向腫瘤標志蛋白的小分子多肽，其不僅呈現對已篩選的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等細胞強的抑制和殺傷作用，尤其是對肝癌呈現強的細胞選擇性，具有開發為國家注冊一類原創新藥的前景。相關工作與成果已申報國家發明專利，屬于自主知識產權和原創研發。

齲病是在以細菌為主的多種因素影響下，牙體硬組織發生的慢性進行性破壞性感染性疾病。WHO 將列為僅次于心血管病、腫瘤之后的第三大非傳染性重點防治疾病。變形鏈球菌(Streptococcus mutans，SM)是齲病的主要致病菌，為革蘭氏陽性菌，厭氧或兼性厭氧，抑制其生長可有效治療齲 。變形鏈球菌以生物膜（SM biofilm）的形式存在并致齲。以生物膜形式存在的細菌與以浮游態存在的細菌相比，在代謝特點和生理現象方面存在著眾多明顯的不同點，如對抗菌劑的敏感性、基因表達和信號傳導、耐酸性等。細菌生物膜對

中試階段/n該項目建立具有代表性的宮頸癌臨床研究隊列及相應的生物標本和數據庫，完成規模化宮頸癌發生和HPV整合蛋白質分子網絡的構建，繪制宮頸癌特征性的蛋白質分子網絡譜圖，有助于完善宮頸癌新標志物的轉化研究。該項目在節能保護衛生資源的基礎上，減少了由宮頸重大疾病引起的社會生產力下降，對于穩定家庭與社會都將產生巨大效益。配套條件包括已投資3000多萬元教育部腫瘤侵襲轉移重點實驗室購置分子細胞生物學研究設備，包括核酸研究、蛋白分析、細胞培養設施等。

本發明提供地西他濱和奧沙利鉑在制備治療腎細胞癌組合藥物中的應用，其中地西他濱和奧沙利鉑的優選摩爾濃度比值為1:5～1:8，組合藥是由地西他濱和奧沙利鉑與藥學上可接受的輔料制成。本發明經體內、外實驗研究證明，地西他濱對奧沙利鉑治療腎細胞癌具有明顯的協同作用，該結果擴大了它們臨床應用的范圍。本發明提供的組合藥可增強奧沙利鉑在腎細胞癌小鼠模型腫瘤細胞中的積聚，同時增強腎細胞癌小鼠模型對奧沙利鉑的敏感性。

研究揭示了IRF8在HCC發病機制和抗腫瘤免疫反應中的關鍵作用，并闡明肝臟IRF8可作為HCC患者的重要預后生物標志物以及在基于免疫檢查點的HCC治療中的重要應用價值。

首次發現并驗證肝臟內部上皮細胞從分化到癌化過程中的關鍵驅動基因，并首次發現頂端內皮細胞在響應纖維細胞刺激的同時促進纖維細胞的重塑，最終促進腫瘤細胞增殖的動態過程及分子機制。

【發 明 人】唐于平；華永慶；李偉霞；禹良艷；錢大瑋；段金廒【技術領域】本發明涉及一種當歸和川芎的中藥組合物，具體涉及當歸和川芎組合物的提取物在制備促進卵巢顆粒細胞增殖藥物中的新用途。【摘要】本發明公開了當歸和川芎組合物的提取物在制備促進卵巢顆粒細胞增殖藥物中的新應用。本發明對大量古今方劑和中醫應用數據進行深入研究，并根據中醫藥理論和卵巢功能失調和卵巢顆粒細胞生長不足的發病機制，充分利用中藥資源，在當歸和川芎藥對現有研究的基礎上，通過大量藥理實驗，開發出當歸和川芎藥對在治療卵巢功能失調和促進卵巢顆粒細胞增殖中的新用途，并且本發明通過大量實驗篩選出活性最強的當歸和川芎組合物的重量配比，臨床作為治療卵巢功能失調和卵巢顆粒細胞增殖促進藥物具有療效好、有效成分明確、副作用小、服用方便等優點。  

據2020年全球癌癥數據報告統計，2020年中國癌癥新發病例前十的癌癥分別是：肺癌 82萬，結直腸癌 56 萬，胃癌 48萬，乳腺癌 42萬，肝癌 41萬，食管癌 32萬，甲狀腺癌22萬，胰腺癌 12萬，前列腺癌12萬，宮頸癌11萬，這十種癌癥占新發癌癥數的78%；2020 年中國癌癥死亡人數前十的癌癥分別是：肺癌 71萬，肝癌 39萬，胃癌 37萬，食管癌 30萬，結直腸癌 29萬，胰腺癌 12萬，乳腺癌 12萬，神經系統癌癥 7萬，白血病 6萬，宮頸癌 6萬，這十種癌癥占癌癥死亡總數的83%。 2020年中國癌癥死亡例數前十的癌癥類型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見惡性腫瘤之一，2020年在我國其發病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期癥狀不易被發現且發展迅速等特點，使得大多數患者在被確診時就己經喪失了手術治療的機會。因此，化療成為患者治療選擇的重要手段。鉑(II)類抗癌藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑對肝癌療效確切，在臨床上常與其他抗癌藥物聯合治療肝癌，但其仍然存在靶向性差、嚴重的毒副作用和耐藥性等缺點。因此，探索具有肝靶向性強、療效高和毒性低的鉑類抗癌藥物已成為新一代鉑類抗肝癌藥物研究中擬解決的關鍵科學問題。 研究表明，在肝細胞表面鑲嵌著豐富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特異性結合位點，且該位點與GA具有高度飽和性和親和性。經后期研究發現GA受體是蛋白激酶Ca，其在肝癌細胞中的表達遠高于其他細胞，且GA自身還具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA對肝癌細胞增殖具有一定的抑制作用，可以通過多種作用機制殺傷肝癌細胞, 例如周期停滯、自噬和誘導肝癌細胞凋亡等；另外，GA還可以通過增強肝臟抗氧化能力和抑制炎癥反應，起到保肝護肝的作用。因此，本項目基于鉑(IV)配合物獨有的化學與生物性質且可以充當前藥和GA具有特異性結合GA受體的特點，我們設想將GA受體特異性結合的藥物分子GA與鉑(IV)配合物相結合構建的雙藥給藥體系，一方面可以將鉑類抗癌藥物遞送到腫瘤部位，以增加藥物在靶細胞、靶組織或靶器官之中的濃度，進而起到靶向性治療和降低毒性的目的，為開發靶向肝癌細胞的鉑類抗癌藥物提供一種新的思路和方法。 本項目實施的技術路線圖 本項目立足生物醫藥領域鉑類抗腫瘤藥物的篩選及工藝開發，應用于肝癌患者的治療，其原料易得，工藝綠色，成本低，科技含量高、應用前景大。相關研究已獲國家自然科學基金-青年科學基金（22007036）、中國博士后科學基金-面上項目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”駐淮高校優秀博士等項目資助。近年來，在鉑類抗癌藥物及小分子抗癌藥物領域，以第一作者、共同第一作者及通訊作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等國際知名藥物期刊發表SCI論文20余篇。這些研究成果為本產品的開發和宣傳推廣奠定了堅實的基礎。 本項目圍繞GA受體介導肝靶向，構建系列靶向肝癌細胞的鉑(IV)類抗腫瘤配合物，使其可以形成具有主動靶向和多靶點作用的多功能鉑(IV)配合物前藥分子，并希望從中篩選出具有抗癌活性高、靶向性強和毒性低的新型鉑(IV)抗腫瘤配合物。目前相關產品還處在實驗室研發階段，根據擬設計的項目合成路線，已合成出了最終目標化合物。體外抗癌活性結果表明，目標化合物對肝癌細胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且優于陽性藥物順鉑，且對正常的肝細胞HL-7702和LO2毒性較低。另外，相關的抗腫瘤作用機制和工藝路線的優化研究正在進行中。基于目前的研究結果來看，本課題的開發及應用具有重要的學術意義和應用前景。 本項目依托單位為淮陰工學院及其下屬的江蘇省特色資源開發與藥用研究重點實驗室。相關成果為本團隊獨立研發，知識產權清晰。項目可以技術轉讓、技術入股、合作開發及技術服務等多種方式轉化。

基因治療現已成為攻克腫瘤最具希望，也是研究最為活躍的領域。基因導入系統是基因治療的核心技術。現階段面臨的最大難題在于尚未找到理想的基因載體，治療基因的導入仍然是腫瘤基因治療的瓶頸。非病毒載體近年來發展迅速，其中聚乙烯亞胺(polyethylenimine PEI)是近年來研究最為廣泛的陽離子多聚物非病毒基因載體。 本項目針對聚乙烯亞胺（PEI）轉基因載體使用中存在的轉染效率與細胞毒性相矛盾及靶向性差等問題，采用生物可降解技術、金屬離子配位技術等連接低分子量聚乙烯亞胺(LMW PEI)，得到多分枝狀或網狀結構的高分子量PEI衍生物，進而選擇腫瘤主動靶向多肽RGD、tLype-1等，與細胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信號肽NLS連接，合成具有多功能的數種功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交聯技術將多功能與PEI衍生物偶聯，從而構建新型非病毒基因載體系統，旨在保證較高轉染效率情況下，降低PEI細胞毒性，增加其對腫瘤的靶向性，克服當前非病毒基因載體的瓶頸問題，為基因治療探索一條有效途徑。 本項目受國家自然科學基金、上海市科委國際學術合作項目及上海市教委科研創新項目資助，發表學術論文數十篇，申請發明專利10項，其中授權7項。

葉酸類化合物受體在一部分人體腫瘤細胞表面過分表達，而正常組織很少表達。它 們具有作為抗癌治療靶點的潛力，同時實驗顯示它們也能夠為腫瘤顯像提供靶點。葉酸 類化合物具有低費用、高度生物和化學穩定性、生理相容性、受體高度親合性等優點， 作為腫瘤診斷合治療藥物的載體具有很大的開發前景。 本發明的目的在于提出一種葉酸類化合物介導的主動靶向載體的制備方法。本發明 采用對甲磺酸酯法活化聚乙二醇，最終轉化端羥基為端氨基，形成雙端氨基乙二醇后， 與活化了的聚乳酸類共聚物反應，再利用端氨基與葉酸類化合物連接，完成葉酸類化合 物與聚乳酸類共聚物的復合物的合成。其中：聚乙二醇的分子量為 3000-10000。 功能特點： 1、由于聚乳酸類共聚物具有良好的生物相容性與降解性，對人體無毒無害。 2、利用腫瘤特有的高通透性與高截留性，造成膠束在腫瘤部位積聚并釋藥，達到治療 腫瘤的目的 3、葉酸類化合物具有在腫瘤組織選擇性濃集的特性，具有靶向給藥載體的潛能。 4、制備簡單，可規模生產，可以制成其它含有抗腫瘤藥物的緩釋制劑。