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醋酸阿托西班為環九肽，是一種催產素類似物，是子宮內及蛻膜、 胎膜上催產素受體的競爭性拮抗劑，可劑量依賴的抑制宮縮，推遲不 足月分娩，達到保胎的目的，在臨床上用于治療早產。 在現有的醋酸阿托西班合成方法中，液相合成產生較多廢液，反 應時間長，每偶聯一個氨基酸都需要進行純化，后處理繁瑣，收率低， 不利于產業化生產。 固相合成方法中中國專利 CN101314613 、 CN101696236 、 CN1039

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別 Abeta 寡聚體的構象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產權的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養細胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術創新點為：可識別 Abeta 寡聚體多個構象性表位。 與同類技術產品或成果比較：目前國內外商品化或處于實驗室研發階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優先識別寡聚體。某些實驗室有構象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經應 用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善 AD 轉基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產品相似的生物學活性，可為企業提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。

阿特拉津是常用除草劑，也是內分泌干擾劑，降解阿特拉津的酶為阿特拉津氯水解酶，全世界報道其基因僅兩家單位，美國一家，中國南開大學一家。轉阿特拉津氯水解酶基因有三點主要應用價值：轉基因作物在阿特拉津噴施的田地中能正常生長、提高制種純度（如雜交水稻）、修復阿特拉津環境污染。

電子束團在時間－能量的相空間內形成角狀分布，具有強而窄的電流尖峰和較長的低電流拖尾，只有尖峰部分有足夠的強度產生自由電子激光，從而可獲得幾百阿秒的X射線脈沖。通過優化加速器參數及電子束團電荷量，產生了200阿秒、光子能量為5.6 千電子伏和9千電子伏的X射線激光脈沖。這一方案不需對現有XFEL裝置進行任何復雜的升級改造，因此也可在國際上其它類似的XFEL裝置上實現阿秒X射線脈沖。

Abeta寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別Abeta寡聚體的構象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產權的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養細胞分泌和腦組織來源）Abeta寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的100倍以上。目前，我們已經得到幾株分別針對Abeta低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術創新點為：可識別Abeta寡聚體多個構象性表位。 與同類技術產品或成果比較：目前國內外商品化或處于實驗室研發階段的淀粉樣Abeta肽單克隆抗體已經有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優先識別寡聚體。某些實驗室有構象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內外開展AD研究常用的單克隆抗體6E10和4D8等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別Abeta寡聚體和構象特異的蛋白形式。 Abeta單克隆抗體NU系列、NAB61、A11以及OC等是國外報道的同類產品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經應用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善AD轉基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產品相似的生物學活性，可為企業提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。 應用范圍： 主要應用于阿爾茨海默癥的基礎研究、臨床診斷與早期防治。目前國際上還沒有客觀的AD實驗室診斷指標和療效確切的AD單克隆抗體藥物。除滿足AD發病機制的基礎研究外，在本項目的基礎上，可以形成AD診斷試劑、普查與篩查試劑盒、抗阿爾茨海默癥基因工程藥物以及療效檢測手段。我國已進入老齡化社會，據有關部門估算，到2050年，用于AD病人的費用將超過100億元人民幣。本項目的開發與應用，將會為我國有效預防和控制老年癡呆癥，提供技術基礎，帶來很大的市場潛力和經濟效益。

研發階段/n本成果通過對泰樂菌素小分子的改造，合成了人工免疫原和包被原，首次制備出高效價(1：128000)的特異性單克隆抗體，建立了豬肌肉和肝臟組織中泰樂菌素和替米考星多殘留檢測ELISA方法。以上述方法為基礎，在國內外首次研制出同時檢測泰樂菌素、替米考星在豬肌肉和肝臟中殘留的ELISA試劑盒。通過與HPLC法的比對試驗、動物殘留試驗，并經多家檢測機構和研究單位的復核和應用，結果表明該試劑盒技術參數能滿足對這兩種化合物殘留監控要求，適用于泰樂菌素和替米考星多殘留的快速檢測。整體技術指達到國際領先水

項目研究背景 ：風濕性及類風濕性關節炎（ Rheumatoid Arthritis, RA ） 為一種常見易發病，較難治愈，致殘率很高。流行病學調查顯示我國的類 風濕關節炎患病率為 0.3 - 0.45%，估計此病患者約有 350-500 萬之多。 對-乙酰氨基苯乙酸（阿克他利） ，系日本新藥與三菱化成兩公司共同 開發的疾病修飾性抗風濕新藥 ,于 1994 年 5 月在日本首次推出，它是用

量子隧穿是微觀世界的基本現象，它是指粒子可以像波一樣地穿過有阻礙的區域（即勢壘），是微觀粒子的波粒二象性的一個具體表現。如今，量子隧穿的概念已經滲透到物理學的方方面面，比如廣泛使用的掃描隧道電子顯微鏡、半導體異質結等。然而，關于量子隧穿卻有一個基本問題充滿著爭議，那就是隧穿的過程是否需要時間？如果需要時間那又該如何測量呢？自量子力學誕生以來，這個問題一直伴隨著量子力學的發展而爭論至今。 隨著超短激光脈沖的問世，人們一直努力、希望在強場隧道電離的范疇來解決這個的重要爭議問題。隨即，學術界提出了可以通過阿秒鐘方案測量隧道電離的發生時間（即時間延遲），阿秒鐘巧妙地將隧穿時間延遲轉化為光電子發射角的偏移，然而對于實驗結果，大家一直未取得一致的看法。學術界通過十多年的研究，基本上形成了兩種對立的觀點，即瞬時隧穿（隧穿幾乎不需要時間）與延時隧穿（隧穿需要百阿秒量級的時間），各自都有相應的理論與實驗支持。似乎這兩種觀點充滿矛盾、不可調和！量子隧穿的示意圖量子隧穿可以看作是微觀粒子的“穿墻術”增強型阿秒鐘的原理。（a）線偏振的二次諧波打破了圓偏振的基頻光的對稱性，標記了最大值激光電場的方向與時刻。（b）不加二次諧波時測量的光電子動量譜。（c）加入標記光場后測量的光電子動量譜。 傳統的阿秒鐘是采用單個橢圓偏振或近圓偏振的激光脈沖，因此傳統阿秒鐘的校準依賴于少周期激光的載波包絡相位和橢偏率的確定，它們的噪聲抖動會給阿秒鐘的測量帶來很大的誤差。日前，北京大學物理學院、人工微結構和介觀物理國家重點實驗室“極端光學創新研究團隊”劉運全教授和龔旗煌院士領導的研究小組，提出并實現了一種全新改進型阿秒鐘，在一束圓偏振飛秒激光場中加入了另一束線偏振的倍頻光來校準阿秒鐘，使得光電子發射角的偏移量的定標更加精準。這種增強型阿秒鐘使得隧穿時間的測量更加準確可靠。理論上還證明了上述兩種看似對立的隧穿圖像可以被統一在同一個理論框架下進行描述。在強場近似理論框架下，他們分別建立了瞬時隧穿圖像以及基于Wigner表象的延時隧穿圖像，對于增強型阿秒鐘的實驗結果，這兩種隧穿圖像的理論結果都與實驗結果相符合。因此，這是第一次使用同一個理論框架和同一個實驗完美地統一了這個長期的學術爭議，為隧穿時間研究提供一種思路。

 一、成果簡介 本課題受到國家高技術研究發展計劃(863 計劃)項目與國家科技支撐計劃項目的資助。針 對化學防腐劑在食品中應用的潛在危害，開展了新型天然生物防腐劑-乳酸菌細菌素的高效制 備和應用研究。獲得了一種新型細菌素-戊糖乳桿菌素，并對其分子結構，生物學特性，工業 化制備及應用進行了深入研究。二、技術指標

本發明公開了鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1作為預防或治療阿爾茨海默癥的藥物靶標的應用，所述藥物為Lumacaftor或其衍生物或含有Lumacaftor的藥物組合物。鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1(GMPR1)的水平在阿爾茨海默癥患者中高于健康者，是阿爾茨海默癥的治療靶點。該Lumacaftor可以抑制GMPR1的活性，進而阻止神經元死亡，治愈阿爾茨海默癥。本發明通過分子對接技術在所有已知藥物中篩選出Lumacaftor，并在阿爾茨海默癥模型小鼠中驗證了其治療效果。