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相關(guān)專利提出了一種新型的指引導(dǎo)管，用于冠脈介入治療時方便更換介入導(dǎo)管。

血管介入手術(shù)的最大挑戰(zhàn)是人手對柔性導(dǎo)管的精確控制以及醫(yī)生在射線下工作的個人風(fēng)險。而基于微納技術(shù)發(fā)展起來的微納機器人體積更小，無需導(dǎo)管，可以由外加磁場實現(xiàn)無線控制，便于遠程控制，可以到達導(dǎo)管式介入治療無法到達的部位，而且對血管傷害小。本項目將面向心腦血管介入治療，開發(fā)磁場控制的微小機器人，以進行精準治療和定向送藥。主要內(nèi)容包括：電磁場控制系統(tǒng)開發(fā)，微納機器人驅(qū)動原理研究，微納機器人設(shè)計和制作，血管假體中驗證試驗等。目前已經(jīng)開發(fā)了磁場激勵系統(tǒng)，并與宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科大夫進行交流，制定兩種典型心腦血管疾病的治療策略。

中試階段/n該項目研發(fā)基于液體活檢的ctDNA甲基化肝癌早期診斷試劑盒、產(chǎn)品靈敏度高：擴增技術(shù)檢出標本中極其微量的核酸，檢測下限低至 ng 甚至 pg 級的痕量核酸，乃至一個細胞。能在細胞癌變之前檢測出DNA甲基化異常，真正做到早期預(yù)警。也可用于手術(shù)后病人的個性化診斷DNA甲基化檢測可以精確到單個堿基。CTC捕獲和測序技術(shù)的飛速發(fā)展，保障了檢測結(jié)果的精確性和特異性。(預(yù)期)成果的先進性或獨特性：1.已經(jīng)篩選得到了在肝癌組織中差異甲基化的DNA標志物。2.實驗證實了該標志物的DNA甲基化

抗癌藥物的靶向選擇性、低耐藥性是目前抗癌藥物深度研發(fā)的難點和瓶頸。本成果發(fā)明了一種靶向腫瘤標志蛋白的小分子多肽，其不僅呈現(xiàn)對已篩選的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等細胞強的抑制和殺傷作用，尤其是對肝癌呈現(xiàn)強的細胞選擇性，具有開發(fā)為國家注冊一類原創(chuàng)新藥的前景。相關(guān)工作與成果已申報國家發(fā)明專利，屬于自主知識產(chǎn)權(quán)和原創(chuàng)研發(fā)。

據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)報告統(tǒng)計，2020年中國癌癥新發(fā)病例前十的癌癥分別是：肺癌 82萬，結(jié)直腸癌 56 萬，胃癌 48萬，乳腺癌 42萬，肝癌 41萬，食管癌 32萬，甲狀腺癌22萬，胰腺癌 12萬，前列腺癌12萬，宮頸癌11萬，這十種癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的78%；2020 年中國癌癥死亡人數(shù)前十的癌癥分別是：肺癌 71萬，肝癌 39萬，胃癌 37萬，食管癌 30萬，結(jié)直腸癌 29萬，胰腺癌 12萬，乳腺癌 12萬，神經(jīng)系統(tǒng)癌癥 7萬，白血病 6萬，宮頸癌 6萬，這十種癌癥占癌癥死亡總數(shù)的83%。 2020年中國癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見惡性腫瘤之一，2020年在我國其發(fā)病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期癥狀不易被發(fā)現(xiàn)且發(fā)展迅速等特點，使得大多數(shù)患者在被確診時就己經(jīng)喪失了手術(shù)治療的機會。因此，化療成為患者治療選擇的重要手段。鉑(II)類抗癌藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑對肝癌療效確切，在臨床上常與其他抗癌藥物聯(lián)合治療肝癌，但其仍然存在靶向性差、嚴重的毒副作用和耐藥性等缺點。因此，探索具有肝靶向性強、療效高和毒性低的鉑類抗癌藥物已成為新一代鉑類抗肝癌藥物研究中擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。 研究表明，在肝細胞表面鑲嵌著豐富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特異性結(jié)合位點，且該位點與GA具有高度飽和性和親和性。經(jīng)后期研究發(fā)現(xiàn)GA受體是蛋白激酶Ca，其在肝癌細胞中的表達遠高于其他細胞，且GA自身還具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA對肝癌細胞增殖具有一定的抑制作用，可以通過多種作用機制殺傷肝癌細胞, 例如周期停滯、自噬和誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡等；另外，GA還可以通過增強肝臟抗氧化能力和抑制炎癥反應(yīng)，起到保肝護肝的作用。因此，本項目基于鉑(IV)配合物獨有的化學(xué)與生物性質(zhì)且可以充當前藥和GA具有特異性結(jié)合GA受體的特點，我們設(shè)想將GA受體特異性結(jié)合的藥物分子GA與鉑(IV)配合物相結(jié)合構(gòu)建的雙藥給藥體系，一方面可以將鉑類抗癌藥物遞送到腫瘤部位，以增加藥物在靶細胞、靶組織或靶器官之中的濃度，進而起到靶向性治療和降低毒性的目的，為開發(fā)靶向肝癌細胞的鉑類抗癌藥物提供一種新的思路和方法。 本項目實施的技術(shù)路線圖 本項目立足生物醫(yī)藥領(lǐng)域鉑類抗腫瘤藥物的篩選及工藝開發(fā)，應(yīng)用于肝癌患者的治療，其原料易得，工藝綠色，成本低，科技含量高、應(yīng)用前景大。相關(guān)研究已獲國家自然科學(xué)基金-青年科學(xué)基金（22007036）、中國博士后科學(xué)基金-面上項目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”駐淮高校優(yōu)秀博士等項目資助。近年來，在鉑類抗癌藥物及小分子抗癌藥物領(lǐng)域，以第一作者、共同第一作者及通訊作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等國際知名藥物期刊發(fā)表SCI論文20余篇。這些研究成果為本產(chǎn)品的開發(fā)和宣傳推廣奠定了堅實的基礎(chǔ)。 本項目圍繞GA受體介導(dǎo)肝靶向，構(gòu)建系列靶向肝癌細胞的鉑(IV)類抗腫瘤配合物，使其可以形成具有主動靶向和多靶點作用的多功能鉑(IV)配合物前藥分子，并希望從中篩選出具有抗癌活性高、靶向性強和毒性低的新型鉑(IV)抗腫瘤配合物。目前相關(guān)產(chǎn)品還處在實驗室研發(fā)階段，根據(jù)擬設(shè)計的項目合成路線，已合成出了最終目標化合物。體外抗癌活性結(jié)果表明，目標化合物對肝癌細胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且優(yōu)于陽性藥物順鉑，且對正常的肝細胞HL-7702和LO2毒性較低。另外，相關(guān)的抗腫瘤作用機制和工藝路線的優(yōu)化研究正在進行中。基于目前的研究結(jié)果來看，本課題的開發(fā)及應(yīng)用具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用前景。 本項目依托單位為淮陰工學(xué)院及其下屬的江蘇省特色資源開發(fā)與藥用研究重點實驗室。相關(guān)成果為本團隊獨立研發(fā)，知識產(chǎn)權(quán)清晰。項目可以技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)入股、合作開發(fā)及技術(shù)服務(wù)等多種方式轉(zhuǎn)化。

研究人員運用生物信息學(xué)分析疊加肝癌隊列標本驗證證實CACYBP在肝癌組織中高表達，且高表達CACYBP的肝癌病人總生存時間及無疾病進展時間更短，預(yù)后更差；而通過體外細胞實驗及小鼠模型發(fā)現(xiàn)缺失CACYBP的肝癌細胞株在體內(nèi)和體外的生長增殖能力顯著減弱。為了研究CACYBP調(diào)控肝癌生長的分子機制，研究人員利用串聯(lián)親和純化連用質(zhì)譜技術(shù)，首次鑒定出環(huán)指蛋白41（RNF41）與CACYBP相互作用，并通過泛素化實驗及放線菌酮追蹤檢測證實RNF41為CACYBP上游特異的E3泛素連接酶，在肝癌細胞中促進CACYBP的降解，且兩者在肝癌組織中的表達呈顯著負相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CACYBP促進Ser10磷酸化使P27Kip1存留在胞漿中，從而加速細胞周期，促進肝癌細胞生長增殖，而RNF41對這一過程具有抑制作用。       該研究結(jié)合生物信息學(xué)分析、肝癌隊列標本、細胞功能及分子機制驗證，一方面揭示了CACYBP促進肝癌生長增殖的上下游分子機制，另一方面為開發(fā)新型肝癌診療靶點提供了理論依據(jù)。

團隊對12例多灶肝癌患者的45個腫瘤樣本及對應(yīng)癌旁正常組織進行了全基因組測序、全外顯子測序及RNA測序。研究發(fā)現(xiàn)同一患者的大癌灶和小癌灶的基因組特征存在極大的相似性，包括相同的HBV-DNA整合位點，相似的染色體結(jié)構(gòu)變異、突變特征及拷貝數(shù)變化情況，提示12例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶屬于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。該團隊進一步分析45個癌灶的免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)同一患者中，與大癌灶相比，小癌灶具有更多的免疫細胞浸潤，免疫活性刺激因子以及預(yù)測PD-1抗體治療療效的干擾素相關(guān)特征在小癌灶中表達上調(diào)。免疫相關(guān)通路在小癌灶中富集，而增殖及血管生成相關(guān)通路在大癌灶中更富集。此外，大部分小癌灶呈現(xiàn)sia分型中的“免疫反應(yīng)亞型”。這些結(jié)果表明，同一肝癌患者的小癌灶比大癌灶具有更活躍的免疫狀態(tài)。     為進一步探討不同大小的癌灶對PD-1抗體治療是否具有不同的治療響應(yīng)，該團隊對8例接受PD-1抗體治療的多灶肝癌患者全部癌灶的免疫治療應(yīng)答情況進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中5例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶對PD-1抗體治療存在混合反應(yīng)，均體現(xiàn)為小癌灶具有更好的免疫治療療效——PD-1抗體治療后，小癌灶平均縮小46.3%，而同一病例的大癌灶平均增加14.9%。

肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第五大常見的消化道惡性腫瘤，也是全球第三大致死性癌癥。我國肝癌病發(fā)率位居全球首位，肝癌已成為嚴重威脅我國人民健康和生命的疾病。由于肝癌的早期診斷缺乏可靠的生物標志物，肝癌患者通常在肝癌晚期才被診斷，其5年生存率僅為15%。目前肝癌診斷主要依賴于影像學(xué)檢查或者血液活檢中的甲胎蛋白（AFP）標志物等手段。但這些傳統(tǒng)方法對于癌變早期存在敏感性低、特異性低等局限性，例如，血液活檢中的甲胎蛋白特異性差，且往往到癌癥晚期才能檢測到其含量升高，可能延誤最佳的治療時機。因此亟需找到一種可用于肝癌診斷及預(yù)后的可靠的新型液體活檢標志物。 液體活檢為一門新型的檢測技術(shù)，越來越受到關(guān)注。目前可以作為無創(chuàng)檢測的生物標志物大多數(shù)是蛋白質(zhì)分子和DNA分子，但這些標志物在靈敏度、誤診率和經(jīng)濟成本高等方面的缺陷導(dǎo)致它們很難被普及。RNA分子在細胞中擁有多個拷貝并且存在多種轉(zhuǎn)錄調(diào)控形態(tài)，可以更加準確地反映細胞狀態(tài)和癌癥動態(tài)發(fā)展過程，而且其檢測成本也很低。 過去體液中的RNA標志物研究主要集中在miRNA等小RNA的研究，相對于細胞中大量的長RNA，miRNA的數(shù)量要少一個到兩個數(shù)量級，因此提供的信息也有限。本項目另辟蹊徑，通過對大量肝癌患者（HCC）、慢性乙型肝炎患者(CHB)和健康個體(HD)進行血漿中非編碼RNA表達譜的高通量測序檢測和分析，發(fā)現(xiàn)了一種非編碼RNA，srpRNA (RN7SL1)，的功能結(jié)構(gòu)域可以穩(wěn)定存在于血液中，并在區(qū)分肝癌患者和陰性對照組時具有良好的敏感度和特異性（約90%）。并且，通過在獨立驗證集上的實時熒光定量檢驗（RT-qPCR），該srpRNA (RN7SL1)的功能結(jié)構(gòu)域被證明在 肝癌的診斷及預(yù)后方面都具有可靠的臨床表現(xiàn)。

【發(fā) 明 人】 吳勉華；周紅光；王明艷；程海波；陳海彬【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及中醫(yī)藥領(lǐng)域的細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)，具體地說是涉及治療肝癌的中藥癌毒方及其在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用。【摘要】本發(fā)明公開了一種治療肝癌的中藥癌毒方及其在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用，癌毒方系根據(jù)國醫(yī)大師周仲瑛教授的癌毒理論由蛇舌草、僵蠶、蜈蚣、八月扎、太子參、麥冬、山慈菇按一定重量配比制成，全方驅(qū)邪消癌解毒為主，輔以扶正，本發(fā)明以肝癌H22移植瘤小鼠為材料，藥理實驗結(jié)果表明癌毒方的抗癌作用：結(jié)果低、中、高劑量組抑瘤率分別為24.5%、42.8%，21.1%，顯示出抑制H22瘤塊生長作用；低、中、高劑量組瘤塊細胞凋亡率分別為47.16%、60.52%、57.59%，顯示出誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡作用；能阻斷TLR4高表達，阻斷TLR4胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的MyD88依賴性途徑，抑制下游NF-кB蛋白表達。實驗表明癌毒方可用于制備抗肝癌的藥物。

項目成果/簡介:肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第五大常見的消化道惡性腫瘤，也是全球第三大致死性癌癥。我國肝癌病發(fā)率位居全球首位，肝癌已成為嚴重威脅我國人民健康和生命的疾病。由于肝癌的早期診斷缺乏可靠的生物標志物，肝癌患者通常在肝癌晚期才被診斷，其5年生存率僅為15%。目前肝癌診斷主要依賴于影像學(xué)檢查或者血液活檢中的甲胎蛋白（AFP）標志物等手段。但這些傳統(tǒng)方法對