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【發(fā) 明 人】李念光；唐于平；段金廒【摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)研究領(lǐng)域，具體涉及一類新型的基于體內(nèi)代謝機(jī)制的燈盞乙素苷元甲基化產(chǎn)物以及它的制備方法和在防治血栓藥物中的應(yīng)用。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元甲基化產(chǎn)物具有較好的溶解性以及抗氧化、抑制細(xì)胞損傷等藥理作用，可開發(fā)成新的防治血栓性疾病的藥物。

本發(fā)明公開了一株植物乳桿菌在降低大規(guī)模肉雞養(yǎng)殖時(shí)抗生素殘留中的應(yīng)用，屬于畜禽飼用微生態(tài)制劑領(lǐng)域。本發(fā)明將植物乳桿菌P?8發(fā)酵液作為飼料添加劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以有效降低大規(guī)模肉雞養(yǎng)殖過程中抗生素在雞肉中的殘留，從而避免對(duì)環(huán)境造成的污染，以及避免抗生素殘留肉雞對(duì)人類健康造成的危害，具有重要的經(jīng)濟(jì)意義和社會(huì)意義。

? 項(xiàng)目針對(duì)目前粘膠纖維工業(yè)生產(chǎn)過程存在的污染嚴(yán)重問題，采用自行設(shè)計(jì)的高壓熱蒸汽閃爆（Steam Explosion，簡(jiǎn)稱SE）技術(shù)，在超分子水平實(shí)現(xiàn)對(duì)天然木纖維素快速、安全可靠、低污染物理改性并固化其構(gòu)象，同時(shí)利用環(huán)保、廉價(jià)的新型纖維素溶劑體系，實(shí)現(xiàn)溫和條件下纖維素的溶解，通過真空脫泡、充氮、噴絲、凝固等工藝的優(yōu)化獲得了纖維素纖維的綠色濕紡技術(shù)，絲性能達(dá)到或超過粘膠絲。

本發(fā)明公開了一種蛇孢假殼素類化合物母核合成基因 AuOS 及其應(yīng)用，屬于基因工程領(lǐng)域。該蛇孢 假殼素類化合物母核合成基因 AuOS 來(lái)源于焦曲霉 094102，其基因序列、cDNA 序列和編碼的 AuOS 蛋 白的氨基酸序列分別如 SEQ?ID?NO.1-3 所示。AuOS 蛋白具有催化底物鏈長(zhǎng)延伸和結(jié)構(gòu)環(huán)化的功能，該 蛋白能以 DMAPP、GPP、FPP 和 

項(xiàng)目簡(jiǎn)介研發(fā)背景：抗凝血藥物的臨床應(yīng)用極為廣泛，在骨科手術(shù)，心臟手術(shù)，抗腦卒中等方面具有數(shù)十年的使用歷史。肝素類藥物，包括目前大范圍應(yīng)用的低分子肝素與合成肝素等是針對(duì)諸多臨床適應(yīng)癥不可替代的抗凝血藥物。作為肝素結(jié)構(gòu)上的類似物，巖藻糖基化硫酸軟骨素(FuCS)是近年來(lái)被重點(diǎn)關(guān)注的具有抗凝血活性的新結(jié)構(gòu)分子。其可從天然海參中提取得到，深入的天然產(chǎn)物化學(xué)研究表明 FuCS 九糖片段具有與市售低分子量肝素相當(dāng)?shù)目鼓钚裕乙延^測(cè)到此類結(jié)構(gòu)多糖的口服抗凝活性。繼續(xù)研究這一新結(jié)構(gòu)多糖的抗凝活性機(jī)制并對(duì)相關(guān)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化是開發(fā)新一代類肝素抗凝藥物的必要舉措。前景預(yù)測(cè)：肝素的抗凝活性極為出色，目前每年的全球銷售額可達(dá)數(shù)十億美元并繼續(xù)保持著較高的增長(zhǎng)率。但由于其口服無(wú)活性的性質(zhì)，使得相關(guān)臨床應(yīng)用僅局限于醫(yī)院等專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。另一方面，肝素的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)是限制肝素大范圍應(yīng)用的另一問題。我們所研究的 FuCS 九糖是肝素寡糖的結(jié)構(gòu)類似物，同屬于糖胺聚糖家族，但由于 FuCS 獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使得其具有口服抗凝活性，且藥理活性機(jī)制表明其可選擇性激活內(nèi)源性凝血通路，因而在出血傾向方面相比肝素具有更高的安全性。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種可以簡(jiǎn)便合成 FuCS 九糖的化學(xué)合成工藝。這一工藝的實(shí)現(xiàn)可以提高 FuCS 的可獲得性，降低目標(biāo)藥物的獲取難度，并且保障其后續(xù)開發(fā)中的質(zhì)控水平。該工藝是支撐目前 FuCS 分子庫(kù)建立、后期藥物篩選與中式放大的最優(yōu)合成路線，應(yīng)用前景廣闊項(xiàng)目團(tuán)隊(duì) 團(tuán)隊(duì)由藥學(xué)院李中軍教授領(lǐng)導(dǎo)。李教授是北京大學(xué)天然藥物與仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)委員會(huì)成員，北京大學(xué)藥學(xué)院學(xué)術(shù)委員會(huì)成員，其在糖類藥物的基礎(chǔ)研究與技術(shù)開發(fā)方面具有 30 年的實(shí)操經(jīng)驗(yàn)。獲得包括施維雅科學(xué)獎(jiǎng)在內(nèi)的眾多學(xué)術(shù)榮譽(yù)，發(fā)表超過 150 篇 SCI 論文，擁有超過 20 項(xiàng)授權(quán)發(fā)明專利。團(tuán)隊(duì)成員包括 3 名副教授，1 名講師，5 名博士研究生及 10 名碩士研究生。李教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)與國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的疫苗生產(chǎn)企業(yè)康希諾生物股份公司保持密切的合作關(guān)系；李教授本人曾長(zhǎng)期擔(dān)任上市公司——深圳信立泰股份公司的獨(dú)立董事；李教授曾開發(fā)一條紅景天苷的合成工藝并成功實(shí)現(xiàn)了技術(shù)轉(zhuǎn)讓。李教授在國(guó)內(nèi)糖化學(xué)與糖類藥物領(lǐng)域積累了深厚的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，擁有廣泛的人際關(guān)系。應(yīng)用范圍 臨床抗凝血用，包括手術(shù)抗凝血，居家日常抗凝血使用等。項(xiàng)目階段 候選藥物（細(xì)胞水平研究階段）。知識(shí)產(chǎn)權(quán) 已申報(bào)兩項(xiàng)中國(guó)發(fā)明專利：  1、 巖藻糖基化硫酸軟骨素寡糖及其制備方法、組合物和用途，申請(qǐng)?zhí)枺?018107787336  2、 巖藻糖基化硫酸軟骨素寡糖糖簇及其制備方法，申請(qǐng)?zhí)?2017103131376合作方式 技術(shù)入股、技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

研發(fā)背景：抗凝血藥物的臨床應(yīng)用極為廣泛，在骨科手術(shù)，心臟手術(shù)，抗腦卒中等方面具有數(shù)十年的使用歷史。肝素類藥物，包括目前大范圍應(yīng)用的低分子肝素與合成肝素等是針對(duì)諸多臨床適應(yīng)癥不可替代的抗凝血藥物。作為肝素結(jié)構(gòu)上的類似物，巖藻糖基化硫酸軟骨素(FuCS)是近年來(lái)被重點(diǎn)關(guān)注的具有抗凝血活性的新結(jié)構(gòu)分子。其可從天然海參中提取得到，深入的天然產(chǎn)物化學(xué)研究表明FuCS九糖片段具有與市售低分子量肝素相當(dāng)?shù)目鼓钚裕乙延^測(cè)到此類結(jié)構(gòu)多糖的口服抗凝活性。繼續(xù)研究這一新結(jié)構(gòu)多糖的抗凝活性機(jī)制并對(duì)相關(guān)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化是開發(fā)新一代類肝素抗凝藥物的必要舉措。 前景預(yù)測(cè)：肝素的抗凝活性極為出色，目前每年的全球銷售額可達(dá)數(shù)十億美元并繼續(xù)保持著較高的增長(zhǎng)率。但由于其口服無(wú)活性的性質(zhì)，使得相關(guān)臨床應(yīng)用僅局限于醫(yī)院等專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。另一方面，肝素的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)是限制肝素大范圍應(yīng)用的另一問題。我們所研究的FuCS九糖是肝素寡糖的結(jié)構(gòu)類似物，同屬于糖胺聚糖家族，但由于FuCS獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使得其具有口服抗凝活性，且藥理活性機(jī)制表明其可選擇性激活內(nèi)源性凝血通路，因而在出血傾向方面相比肝素具有更高的安全性。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種可以簡(jiǎn)便合成FuCS九糖的化學(xué)合成工藝。這一工藝的實(shí)現(xiàn)可以提高FuCS的可獲得性，降低目標(biāo)藥物的獲取難度，并且保障其后續(xù)開發(fā)中的質(zhì)控水平。該工藝是支撐目前FuCS分子庫(kù)建立、后期藥物篩選與中式放大的最優(yōu)合成路線，應(yīng)用前景廣闊。

2022年3月，植物免疫團(tuán)隊(duì)康振生/張新梅組在小麥與條銹菌互作方面取得新進(jìn)展，研究揭示了小麥感病基因負(fù)調(diào)控小麥抗條銹病的新機(jī)制。研究成果以“TaBln1negativelyregulateswheatresistancetostriperustbyreducingCa2+influx”為題在《PlantPhysiology》在線發(fā)表。植保學(xué)院2021級(jí)博士研究生郭雙元為第一作者，生命學(xué)院張新梅副教授為通訊作者。

D-異抗壞血酸作為維生素 C 的光學(xué)異構(gòu)體，具有抗氧化作用強(qiáng)、氧化速度慢等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、化工等工業(yè)領(lǐng)域。2-酮基-D-葡萄糖酸是 D-異抗壞血酸的前體。經(jīng)篩選獲得一株以(NH4)2SO4 為唯一氮源的高產(chǎn) 2-酮基-D-葡萄糖酸菌株，在 30L 發(fā)酵罐中，發(fā)酵時(shí)間 42 h；產(chǎn)量達(dá)到 265.8 g/L，糖酸轉(zhuǎn)化142率為 1.04 g/g。在 500 L 發(fā)酵罐中，發(fā)酵 48 h，產(chǎn)量達(dá)到 220 g/L，糖酸轉(zhuǎn)化率 0.99 g/g。此生產(chǎn)菌株在發(fā)酵過程中無(wú)副產(chǎn)物生成，所得產(chǎn)品純度高。