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記憶是大腦最重要的功能之一，也是人類研究最多的腦功能之一。記憶隨時在發生，而遺忘如影隨形。 海馬體位于大腦丘腦和內側顳葉之間，是負責記憶的編碼和存儲的一個重要腦區。在這里，記憶信息被編碼于一些神經元中，稱之為記憶印跡細胞。隨著科學研究的發展，科研人員發現印跡細胞的重新激活是記憶提取的“發動機”，印跡細胞間的突觸聯系是儲存記憶的“倉庫”。 海馬腦區中記憶是如何隨著時間而消退的呢？這個問題在科學界一直沒有得到充分的研究。經過3年多的努力，浙江大學醫學院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發現，用于免疫的小膠質細胞通過清除突觸而引起記憶遺忘，并且進一步發現補體信號通路參與了小膠質細胞介導的遺忘，并且依賴于記憶印跡細胞的活動。 這項研究，北京時間2月7日在國際頂級期刊《科學》在線發表。論文共同第一作者為醫學院2016級博士生王超和2017級博士生岳惠敏，論文通訊作者為谷巖研究員和王朗副研究員。 遺忘被“遺忘”了 記憶與遺忘就像是一個硬幣的兩個面，不可分割。但是長期以來，科研人員對人腦記憶的產生、儲存、調取始終表現出濃厚的興趣，研究也比較深入，但對于遺忘這一現象關注的就不是很多。就算是討論記憶丟失的原因，也多是從記憶存儲和調取過程中出現問題這個角度來考慮。 遺忘被“遺忘”了。不過，谷巖倒是對這個問題很好奇，他開玩笑說：“我自己記性差，所以對遺忘方面的研究很感興趣。” 如何算出記憶保留了多少？課題組在小鼠記憶遺忘實驗中用的是經典的條件恐懼記憶行為學模型。科研人員通過在一個場景中給小鼠施加電擊刺激，使其建立對這個環境的記憶。在35天后，讓受過電擊的小鼠再次重返這一場景中，看小鼠是否會回想起電擊的痛苦進而表現出害怕。  “這個行為學范式本來是用來檢測恐懼行為的記憶的，但換一個角度看就是遺忘”，谷巖介紹，正常的小鼠對于環境總是充滿好奇四處活動，但是如果留有恐懼記憶，它就會因為害怕而呆在那里不動（即freezing狀態），“我們就通過計算單位時間內小鼠處于靜止不動的時間，來衡量小鼠記憶保留的情況。”圖1. 記憶的遺忘隨著時間而逐漸發生。研究人員發現，訓練35天后，小鼠freezing的時間顯著低于5天時的檢測結果，表明時間越久，記憶的遺忘越顯著。 像“探案”一樣做研究 從小鼠的實驗中，研究人員發現，記憶隨著時間的推移而消退。記憶在海馬中提取的主要途徑，是通過編碼這些記憶信息的記憶印跡細胞的激活。通過標記記憶印跡細胞，研究人員發現，遺忘的同時伴隨著印跡細胞的激活率的下降。那么是什么導致了印跡細胞激活率的下降？研究人員關注到大腦中的另一種細胞——小膠質細胞。 小膠質細胞約占大腦細胞總數的10-15%左右。此前科學家已經明確，小膠質細胞是中樞神經系統中的主要免疫細胞。當大腦受傷感染，細菌進入皮層后，小膠質細胞作為重要的“防衛兵”負責“抵御殺敵”。越來越多的研究表明，小膠質細胞不僅參與神經系統的免疫調控，而且對于神經系統發育、神經元活動以及神經環路功能都有重要的調節作用。 研究人員特異性地清除了腦內的小膠質細胞，發現不僅遺忘被抑制了，同時印跡細胞的重新激活率的下降也被抑制了。“這個發現其實非常偶然，我們將清除小膠質細胞的小鼠進行了一系列的實驗，包括記憶的形成和提取、焦慮等，但結果對記憶遺忘的影響非常顯著。”去除小膠質細胞的小鼠的恐懼反應要比對照組更加明顯，處于靜止狀態的時間是對照小鼠的2倍 多。為此，課題組繼續深入開展實驗，并發現當清除小膠質細胞時，記憶印跡細胞的激活不再出現明顯的下降。圖2. 清除小膠質細胞抑制了遺忘。A-B：用CSF-1抑制劑PLX3397（PLX）特異性清除小膠質細胞后，小鼠的遺忘被抑制了。C-D：PLX抑制了伴隨遺忘的印跡細胞激活率的下降。 既然小膠質細胞確實影響了記憶印跡細胞的激活，并導致了遺忘，那么它們又是如何引起了印跡細胞激活率的下降呢？是不是通過破壞記憶印跡細胞之間的信息傳遞呢？此前的研究表明，小膠質細胞能夠清除嬰幼兒大腦發育中過多的突觸，并調節神經元之間突觸連接的動態變化。那么在成年的大腦中，小膠質細胞是否也具有同樣的功能呢？ 因此研究人員繼續破案，通過免疫染色和高分辨率成像，他們發現海馬的小膠質細胞“肚子”里，存在著突觸特異性的成分，如位于突觸前的synaptophysin分子和位于突觸后的PSD95分子，并且與小膠質細胞中的溶酶體共定位（共定位：兩個蛋白位于同一空間位置的細胞學佐證），表明成年海馬中的小膠質細胞仍然具有“吃掉”突觸結構的能力。當抑制小鼠的小膠質細胞吞噬作用時，記憶的遺忘被顯著阻斷。這些結果表明小膠質細胞通過“吃掉”突觸而介導了遺忘。圖3. 在小膠質細胞中發現了突觸特異性成分，如突觸前蛋白synaptophysin（Syn，A）和突觸后蛋白PSD95（B），并且與小膠質細胞的溶酶體標記物Lamp1共標。 遺忘的機制始于分子的“導航” 研究人員發現，記憶在印跡細胞組成的這條“公路”上激活傳遞，這其中記憶印跡細胞之間的突觸不僅是公路間相聯系的“橋梁”，而且也是儲存記憶的“倉庫”。小膠質細胞就像是“拆遷隊”， 把“橋梁”給拆掉了，儲存在其中的記憶信息也就無法繼續傳遞下去，最終導致了記憶遺忘。 那么具體是什么分子機制讓本來是大腦“防衛兵”的小膠質細胞“兼職”成為了“拆遷隊”了呢？研究人員通過高分辨率顯微鏡發現補體分子C1q不僅與印跡細胞的一些樹突棘共定位，還與PSD95一起存在于小膠質細胞溶酶體中，這提示補體信號通路可能介導了小膠質細胞對記憶印跡細胞突觸的清除。 研究人員通過對比，發現在印跡細胞中阻斷補體信號通路可以十分有效地抑制記憶的遺忘和印跡細胞激活率的下降。而C1q-補體信號通路就像是獵人的小狗，尋找并在記憶印跡細胞的一些突觸做上標記，這樣小膠質細胞就像有了導航圖一般，可以瞄準目標展開攻擊，一吃一個準。 “復習不易忘”有了科學依據 生活中的一個常識，學習了一個新知識，假如總是復習，就不容易遺忘，而不去復習的話很快就會忘記。 研究人員通過實驗證明了這一點。課題組特異性地在記憶痕跡細胞中導入了藥理遺傳學受體，通過注射藥物CNO后，可以選擇性抑制記憶印跡細胞的活動，讓它們沒有那么興奮。這個時候研究人員發現，記憶的遺忘被加速了，就像不復習就容易遺忘。而這種加速的遺忘也可以被清除小膠質細胞或者阻斷補體通路所抑制。 從另一個角度來看，復習就是讓記憶印跡細胞和相應的突觸聯系更加活躍，好像把突觸這座橋梁用鋼筋混凝土加固了一樣。而如果不復習，“橋”就會年久失修，就會被小膠質細胞這個“拆遷隊”識別并拆除。 小膠質細胞的突觸清除可能是介導遺忘的一種普遍機制 海馬的齒狀回可以不斷產生新生的神經元，稱之為神經發生（neurogenesis）。根據此前《科學》雜志報道，齒狀回中持續產生的新生神經元的整合會導致海馬神經環路中大量突觸的重組與替換，從而導致先前建立的記憶被遺忘，尤其是在嬰兒期。為了找出小膠質細胞介導的遺忘和神經發生介導的遺忘之間的關系，研究人員同時操縱了海馬神經發生和小膠質細胞，發現小膠質細胞介導的突觸清除既參與了神經發生引起的遺忘，也參與了和神經發生無關的遺忘。因此，小膠質細胞的突觸吞噬作用可能是在有神經發生的大腦區域，或缺乏神經發生的哺乳動物大腦中介導遺忘的一種更為普遍的機制。 谷巖表示，隨著研究的深入，未來可能對疾病導致的記憶損傷和記憶丟失有更清楚的理解。從長遠來看，這項工作也為研究長期記憶的鞏固和不良記憶的消除提供了前瞻性的基礎鋪墊。

眼角膜作為視覺成像系統中一個至關重要的組織，是眼睛最前面的凸形高度透明物質，可以保護眼內的微結構及組織，并為眼睛提供大部分屈光力。但是角膜損傷、感染及一些先天性因素導致角膜疾病成為全球第二大致盲疾病。同種異體角膜、人工角膜及人的羊膜移植是三類臨床上應用最廣泛的角膜疾病治療方法，但是這些方法都會存在一定的問題或缺陷。因此，利用先進的生物制造工程的方法（Biofabrication）開發出一種治療性的角膜支架，用于替代受疾病影響的角膜組織或誘導角膜組織自身再生，是至關重要的。目前，角膜組織誘導再生的難點在于角膜基質層，該層組織是角膜的主要組成部分，具有多層正交定向的納米纖維板層組成的復雜結構，利用傳統的生物工程的方法很難真實地模擬基質層的結構。纖維板層之間分布著角膜基質細胞，這種細胞在體外培養及角膜組織損傷時很容易轉化為角膜成纖維細胞及肌成纖維細胞，導致角膜出現瘢痕。因此，制備能夠模擬天然角膜基質結構的支架，同時保持角膜基質細胞的表型，誘導角膜基質的再生，是一個重大的挑戰。針對這一難題，彌勝利和孫偉課題組提出了使用近場靜電紡絲技術制備網格狀的亞微米纖維支架，并和水凝膠技術結合，制備了纖維水凝膠復合支架，用于模擬正交定向的角膜基質板層結構和板層之間起連接作用的糖蛋白。課題組提出了一種最優的拓撲結構及化學因子的組合，可以抑制角膜基質細胞的成纖維分化，保持其表型，并最終實現角膜基質的誘導再生。圖1：（a）近場靜電紡絲技術制備的具有不同纖維間距的PECL網格狀亞微米纖維支架在不同放大倍數下的SEM圖片；（b）接種在100um網格狀纖維支架上的角膜緣基質干細胞進行細胞骨架及細胞核染色，細胞可以在支架上沿著纖維方向生長；（c）5% GelMA水凝膠內封裝的角膜緣基質干細胞進行活死染色圖片；（d）5% GelMA水凝膠內封裝的角膜緣基質干細胞進行細胞骨架及細胞核染色圖片；（e）纖維水凝膠復合支架的SEM圖片。目前近場靜電紡絲技術應用最廣泛的材料是PCL，但是由于PCL是疏水材料，不利于細胞的粘附，因此該研究利用PEG作為引發劑，合成了PEG和PCL的共聚物PECL，顯著提高了PCL的親水性。課題組首次利用近場靜電紡絲技術成功制備了正交定向的PECL亞微米纖維支架 (圖1a)，角膜緣基質干細胞可以在支架表面黏附并沿著纖維方向鋪展及生長 (圖1b)。研究通過將MA修飾到明膠大分子鏈上合成了GelMA，探究出最優的MA修飾度及GelMA濃度，可以使封裝在GelMA水凝膠內的角膜緣基質干細胞保持高的細胞活性(圖1c)并能鋪展開(圖1d)。課題組采用模具灌注的方式制備了纖維水凝膠復合支架 (圖1e)，通過研究不同纖維間距的網格狀支架對纖維水凝膠復合支架理化性能的影響，找出了最優的拓撲結構可以使纖維水凝膠在力學性能、透光度和溶脹性方面最接近于天然的角膜組織。研究將角膜緣基質干細胞接種在2D的細胞培養皿、3D的GelMA水凝膠及最優的纖維水凝膠復合支架內，并研究角膜緣基質干細胞在含血清及不含血清的培養基中的分化及角膜基質細胞表型的維持。研究表明，這種最優的纖維水凝膠的拓撲結構及無血清培養基可以抑制角膜基質細胞向成纖維細胞分化。圖2 大鼠角膜基質內板層移植實驗及評估：（a）5種支架移植后裂隙燈觀察圖片；（b）支架移植后OCT觀察圖片，標尺是1000um；（c）術后不同時間段中央角膜的厚度；（d）術后1個月和3個月免疫熒光染色圖片觀察組織誘導再生情況，標尺是100um；（e）術后1個月和3個月HE染色圖片觀察組織誘導再生情況，標尺是100um。最后，研究使用大鼠進行角膜內的板層移植實驗，分別進行了3D GelMA水凝膠、含化學因子3D GelMA、最優纖維水凝膠支架及含化學因子最優纖維水凝膠支架的移植，對照組為自體角膜移植（圖2a）。術后通過OCT、免疫熒光染色及HE染色進行3個月的研究觀察（圖2b-e）發現相比于其他的支架，含化學因子的最優纖維水凝膠支架的移植可以最好地實現角膜基質的誘導再生。?論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-14887-9

克唑替尼是首個被批準的ALK抑制劑，其療效顯著優于化療。遺憾的是，約一半的患者在使用克唑替尼1年左右會出現耐藥。耐藥原因包括ALK基因的二次突變，腦部轉移瘤的進展等。二代ALK抑制劑即是針對上述問題進行開發，其能夠克服某些ALK二次突變導致的耐藥，同時具有更強的腦轉移瘤控制能力。目前，色瑞替尼（ceritinib）、阿來替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）這三種二代ALK抑制劑已經獲批，用于治療克唑替尼耐藥后的ALK陽性肺癌。遺憾的是，此前我國尚缺乏自行研發的二代ALK抑制劑，而恩沙替尼是我國第一個ALK領域的國產創新藥，具有類似“殲-20”的重大意義。

利用全基因組芯片對52對驅動基因陰性肺腺癌腫瘤組織和相鄰正常組織進行候選基因的篩選，通過KEGG信號通路富集分析發現Wnt/β-catenin信號通路在驅動基因陰性肺腺癌中高度激活，并得到41個Wnt/β-catenin信號通路相關的差異表達基因。在實驗階段，課題組運用組織芯片技術(TMAs)和LASSO Cox回歸分析進一步對41個候選基因進行篩選，最終構建了一個由CTNNB1、SOX9、DVL3和Wnt2b組成的預后相關classifier（CSDW）。依據CSDW classifier,驅動基因陰性肺腺癌患者可被分為高風險組和低風險組，并且高風險患者的總生存率顯著差于低風險患者（[HR]10.42,6.46-16.79;p<0.001）。在驗證階段，課題組收集了內部驗證組樣本和兩個獨立的外部驗證組樣本。經過驗證分析，CSDW classifier被證實可作為預測驅動基因陰性肺腺癌患者預后的可靠工具，同時為驅動基因陰性肺腺癌的治療提供新的靶點。

材料科學與工程系副教授劉瑋書課題組在Mg2Sb1.5Bi0.5:Mn0.01剛性室溫熱電材料和離子液體調制的PEDOT:PSS/IL 柔性熱電材料方面取得研究新進展，相關成果分別發表在Research和Journal of Materiomics上。 在剛性Mg基新型室溫熱電材料方面，劉瑋書課題組與南科大物理系張文清教授和黃麗副教授合作，揭示了基于電子輸運通道保護思想的功率因子增益策略，提升了Mg熱電材料的室溫性能。相關成果以“The Electronic Transport Channel Protection and Tuning in Real Space to Boost the Thermoelectric Performance of Mg3+δSb2-yBiy near Room Temperature”為題發表在由中國科協與《Science》雜志合辦的高水平綜合性期刊Research上。 在柔性PEDOT基新型室溫熱電材料方面，劉瑋書課題組在離子液體改性PEDOT/IL有機柔性熱電薄膜材料研究的基礎上，加入了還原劑調控導電聚合物鏈氧化態優化策略，使材料在保持良好的力學性能的同時，提高薄膜的塞貝克系數從而達到優化薄膜性能的目的。相關成果以“Enhanced thermoelectric performances of flexible PEDOT:PSS film by synergistically tuning the ordering structure and oxidation state”為題發表在中國硅酸鹽學會主辦的高水平期刊Journal of Materiomics上。

成果背景：國家從2011年“十二五”將細胞治療列為重要發展和重點支持產業以來，細胞臨床應用和細 胞藥物研發迎來了快速發展時期； 2016年“十三五”規劃和《細胞制品指導原則》更是明確了：1. 細胞治療要構建專業化服務平臺；2. 加速細胞等生物新藥創新和產業化。再到2017年“十三五”生物技術創新專項規劃明確將生物醫藥作為重點支持領域：1. 加強免疫細胞治療原創性研究及臨床轉化；2. 重點加強干細胞的應用基礎研究和臨床轉化研究，引導規范化臨床應用。目前，全球已有16個干細胞藥物獲批上市，適應癥涉及多種難治性疾病。然而，我國目前尚未有干細胞藥物問世，市場需求空間極大。團隊（公司）介紹：團隊由四川大學華西醫院相關直屬機構聯合發起設立，專注于細胞藥物研發、疾病治療和醫學美容等領域的轉化、應用、技術開發。團隊基于四川大學華西醫院相關工程實驗室和研究中心的研究成果，堅持以專業技術研發為導向，生產制備規范化為基礎、質量檢測標準化為準則，專注研究、創新技術、完善服務，致力于打造國內細胞技術領域的一流品牌，為細胞技術行業樹立新標準，引領國際細胞行業。團隊權威專家：重點項目首席科學家1人；“長江學者”特聘/講座教授 1人；國家杰出青年基金獲得者 1人；國家優秀青年基金獲得者 1人；“973計劃”首席科學家2人；青年“863計劃”首席科學家1人；國家“千人計劃” 1人；國家“千人計劃”青年項目 1人獲得成果：目前項目正在尋求股權投資，有意向者可聯系科轉云平臺獲取詳細商業計劃書，進行溝通對接！