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對(duì)大腦遺忘機(jī)制的研究成果

記憶是大腦最重要的功能之一，也是人類研究最多的腦功能之一。記憶隨時(shí)在發(fā)生，而遺忘如影隨形。海馬體位于大腦丘腦和內(nèi)側(cè)顳葉之間，是負(fù)責(zé)記憶的編碼和存儲(chǔ)的一個(gè)重要腦區(qū)。在這里，記憶信息被編碼于一些神經(jīng)元中，稱之為記憶印跡細(xì)胞。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，科研人員發(fā)現(xiàn)印跡細(xì)胞的重新激活是記憶提取的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，印跡細(xì)胞間的突觸聯(lián)系是儲(chǔ)存記憶的“倉庫”。海馬腦區(qū)中記憶是如何隨著時(shí)間而消退的呢？這個(gè)問題在科學(xué)界一直沒有得到充分的研究。經(jīng)過3年多的努力，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發(fā)現(xiàn)，用于免疫的小膠質(zhì)細(xì)胞通過清除突觸而引起記憶遺忘，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體信號(hào)通路參與了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘，并且依賴于記憶印跡細(xì)胞的活動(dòng)。這項(xiàng)研究，北京時(shí)間2月7日在國際頂級(jí)期刊《科學(xué)》在線發(fā)表。論文共同第一作者為醫(yī)學(xué)院2016級(jí)博士生王超和2017級(jí)博士生岳惠敏，論文通訊作者為谷巖研究員和王朗副研究員。遺忘被“遺忘”了記憶與遺忘就像是一個(gè)硬幣的兩個(gè)面，不可分割。但是長期以來，科研人員對(duì)人腦記憶的產(chǎn)生、儲(chǔ)存、調(diào)取始終表現(xiàn)出濃厚的興趣，研究也比較深入，但對(duì)于遺忘這一現(xiàn)象關(guān)注的就不是很多。就算是討論記憶丟失的原因，也多是從記憶存儲(chǔ)和調(diào)取過程中出現(xiàn)問題這個(gè)角度來考慮。遺忘被“遺忘”了。不過，谷巖倒是對(duì)這個(gè)問題很好奇，他開玩笑說：“我自己記性差，所以對(duì)遺忘方面的研究很感興趣。” 如何算出記憶保留了多少？課題組在小鼠記憶遺忘實(shí)驗(yàn)中用的是經(jīng)典的條件恐懼記憶行為學(xué)模型。科研人員通過在一個(gè)場景中給小鼠施加電擊刺激，使其建立對(duì)這個(gè)環(huán)境的記憶。在35天后，讓受過電擊的小鼠再次重返這一場景中，看小鼠是否會(huì)回想起電擊的痛苦進(jìn)而表現(xiàn)出害怕。 “這個(gè)行為學(xué)范式本來是用來檢測恐懼行為的記憶的，但換一個(gè)角度看就是遺忘”，谷巖介紹，正常的小鼠對(duì)于環(huán)境總是充滿好奇四處活動(dòng)，但是如果留有恐懼記憶，它就會(huì)因?yàn)楹ε露粼谀抢锊粍?dòng)（即freezing狀態(tài)），“我們就通過計(jì)算單位時(shí)間內(nèi)小鼠處于靜止不動(dòng)的時(shí)間，來衡量小鼠記憶保留的情況。”圖1. 記憶的遺忘隨著時(shí)間而逐漸發(fā)生。研究人員發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練35天后，小鼠freezing的時(shí)間顯著低于5天時(shí)的檢測結(jié)果，表明時(shí)間越久，記憶的遺忘越顯著。像“探案”一樣做研究從小鼠的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶隨著時(shí)間的推移而消退。記憶在海馬中提取的主要途徑，是通過編碼這些記憶信息的記憶印跡細(xì)胞的激活。通過標(biāo)記記憶印跡細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)，遺忘的同時(shí)伴隨著印跡細(xì)胞的激活率的下降。那么是什么導(dǎo)致了印跡細(xì)胞激活率的下降？研究人員關(guān)注到大腦中的另一種細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞約占大腦細(xì)胞總數(shù)的10-15%左右。此前科學(xué)家已經(jīng)明確，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞。當(dāng)大腦受傷感染，細(xì)菌進(jìn)入皮層后，小膠質(zhì)細(xì)胞作為重要的“防衛(wèi)兵”負(fù)責(zé)“抵御殺敵”。越來越多的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞不僅參與神經(jīng)系統(tǒng)的免疫調(diào)控，而且對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元活動(dòng)以及神經(jīng)環(huán)路功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。研究人員特異性地清除了腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)不僅遺忘被抑制了，同時(shí)印跡細(xì)胞的重新激活率的下降也被抑制了。“這個(gè)發(fā)現(xiàn)其實(shí)非常偶然，我們將清除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，包括記憶的形成和提取、焦慮等，但結(jié)果對(duì)記憶遺忘的影響非常顯著。”去除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠的恐懼反應(yīng)要比對(duì)照組更加明顯，處于靜止?fàn)顟B(tài)的時(shí)間是對(duì)照小鼠的2倍多。為此，課題組繼續(xù)深入開展實(shí)驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)清除小膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，記憶印跡細(xì)胞的激活不再出現(xiàn)明顯的下降。圖2. 清除小膠質(zhì)細(xì)胞抑制了遺忘。A-B：用CSF-1抑制劑PLX3397（PLX）特異性清除小膠質(zhì)細(xì)胞后，小鼠的遺忘被抑制了。C-D：PLX抑制了伴隨遺忘的印跡細(xì)胞激活率的下降。既然小膠質(zhì)細(xì)胞確實(shí)影響了記憶印跡細(xì)胞的激活，并導(dǎo)致了遺忘，那么它們又是如何引起了印跡細(xì)胞激活率的下降呢？是不是通過破壞記憶印跡細(xì)胞之間的信息傳遞呢？此前的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠清除嬰幼兒大腦發(fā)育中過多的突觸，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間突觸連接的動(dòng)態(tài)變化。那么在成年的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞是否也具有同樣的功能呢？因此研究人員繼續(xù)破案，通過免疫染色和高分辨率成像，他們發(fā)現(xiàn)海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞“肚子”里，存在著突觸特異性的成分，如位于突觸前的synaptophysin分子和位于突觸后的PSD95分子，并且與小膠質(zhì)細(xì)胞中的溶酶體共定位（共定位：兩個(gè)蛋白位于同一空間位置的細(xì)胞學(xué)佐證），表明成年海馬中的小膠質(zhì)細(xì)胞仍然具有“吃掉”突觸結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)抑制小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用時(shí)，記憶的遺忘被顯著阻斷。這些結(jié)果表明小膠質(zhì)細(xì)胞通過“吃掉”突觸而介導(dǎo)了遺忘。圖3. 在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了突觸特異性成分，如突觸前蛋白synaptophysin（Syn，A）和突觸后蛋白PSD95（B），并且與小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體標(biāo)記物L(fēng)amp1共標(biāo)。遺忘的機(jī)制始于分子的“導(dǎo)航” 研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶在印跡細(xì)胞組成的這條“公路”上激活傳遞，這其中記憶印跡細(xì)胞之間的突觸不僅是公路間相聯(lián)系的“橋梁”，而且也是儲(chǔ)存記憶的“倉庫”。小膠質(zhì)細(xì)胞就像是“拆遷隊(duì)”，把“橋梁”給拆掉了，儲(chǔ)存在其中的記憶信息也就無法繼續(xù)傳遞下去，最終導(dǎo)致了記憶遺忘。那么具體是什么分子機(jī)制讓本來是大腦“防衛(wèi)兵”的小膠質(zhì)細(xì)胞“兼職”成為了“拆遷隊(duì)”了呢？研究人員通過高分辨率顯微鏡發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體分子C1q不僅與印跡細(xì)胞的一些樹突棘共定位，還與PSD95一起存在于小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體中，這提示補(bǔ)體信號(hào)通路可能介導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)記憶印跡細(xì)胞突觸的清除。研究人員通過對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在印跡細(xì)胞中阻斷補(bǔ)體信號(hào)通路可以十分有效地抑制記憶的遺忘和印跡細(xì)胞激活率的下降。而C1q-補(bǔ)體信號(hào)通路就像是獵人的小狗，尋找并在記憶印跡細(xì)胞的一些突觸做上標(biāo)記，這樣小膠質(zhì)細(xì)胞就像有了導(dǎo)航圖一般，可以瞄準(zhǔn)目標(biāo)展開攻擊，一吃一個(gè)準(zhǔn)。 “復(fù)習(xí)不易忘”有了科學(xué)依據(jù) 生活中的一個(gè)常識(shí)，學(xué)習(xí)了一個(gè)新知識(shí)，假如總是復(fù)習(xí)，就不容易遺忘，而不去復(fù)習(xí)的話很快就會(huì)忘記。研究人員通過實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。課題組特異性地在記憶痕跡細(xì)胞中導(dǎo)入了藥理遺傳學(xué)受體，通過注射藥物CNO后，可以選擇性抑制記憶印跡細(xì)胞的活動(dòng)，讓它們沒有那么興奮。這個(gè)時(shí)候研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶的遺忘被加速了，就像不復(fù)習(xí)就容易遺忘。而這種加速的遺忘也可以被清除小膠質(zhì)細(xì)胞或者阻斷補(bǔ)體通路所抑制。從另一個(gè)角度來看，復(fù)習(xí)就是讓記憶印跡細(xì)胞和相應(yīng)的突觸聯(lián)系更加活躍，好像把突觸這座橋梁用鋼筋混凝土加固了一樣。而如果不復(fù)習(xí)，“橋”就會(huì)年久失修，就會(huì)被小膠質(zhì)細(xì)胞這個(gè)“拆遷隊(duì)”識(shí)別并拆除。小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸清除可能是介導(dǎo)遺忘的一種普遍機(jī)制海馬的齒狀回可以不斷產(chǎn)生新生的神經(jīng)元，稱之為神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis）。根據(jù)此前《科學(xué)》雜志報(bào)道，齒狀回中持續(xù)產(chǎn)生的新生神經(jīng)元的整合會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)環(huán)路中大量突觸的重組與替換，從而導(dǎo)致先前建立的記憶被遺忘，尤其是在嬰兒期。為了找出小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘和神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)的遺忘之間的關(guān)系，研究人員同時(shí)操縱了海馬神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸清除既參與了神經(jīng)發(fā)生引起的遺忘，也參與了和神經(jīng)發(fā)生無關(guān)的遺忘。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸吞噬作用可能是在有神經(jīng)發(fā)生的大腦區(qū)域，或缺乏神經(jīng)發(fā)生的哺乳動(dòng)物大腦中介導(dǎo)遺忘的一種更為普遍的機(jī)制。谷巖表示，隨著研究的深入，未來可能對(duì)疾病導(dǎo)致的記憶損傷和記憶丟失有更清楚的理解。從長遠(yuǎn)來看，這項(xiàng)工作也為研究長期記憶的鞏固和不良記憶的消除提供了前瞻性的基礎(chǔ)鋪墊。

浙江大學(xué) 2021-04-10

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