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本項目屬于醫(yī)學應(yīng)用基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。以兒童最常見的腫瘤性疾病—白血病為研究對象，全面深入地探討了白血病與鐵代謝之間的關(guān)系。鐵是細胞生長所必需的元素之一，在能量代謝、DNA合成以及細胞調(diào)控中發(fā)揮重要作用。本學科在國內(nèi)率先致力于鐵代謝的基礎(chǔ)和臨床研究，30余年來在小兒缺鐵性貧血及母胎（嬰）鐵代謝研究領(lǐng)域取得了突出的成就，居國內(nèi)領(lǐng)先地位和國際先進水平。 近10年來，本學科將鐵代謝的研究拓展和深入到白血病腫瘤學領(lǐng)域，在國內(nèi)首次以白血病細胞株和小兒急性白血病患者為研究對象,從多個角度和不同層面深入研究了白血病細胞鐵代謝異常的特點和規(guī)律，首先在分子水平探討了鐵調(diào)節(jié)蛋白、線粒體鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在白血病發(fā)病中的作用和機制；進而研究了鐵剝奪對白血病細胞原癌基因、多藥耐藥基因、轉(zhuǎn)錄因子、細胞凋亡相關(guān)基因及凋亡酶等方面的一系列影響；研究了鐵代謝相關(guān)指標在白血病診斷和預后判斷中的意義。在白血病細胞鐵代謝研究領(lǐng)域取得了新的突破和進展。 本項目已在國內(nèi)外學術(shù)刊物發(fā)表論文30篇，其中國家級權(quán)威期刊和核心期刊發(fā)表21篇，國際雜志發(fā)表1篇，其論文已被國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫收錄多篇和引用。研究結(jié)果多次參與國際及全國性學術(shù)會議交流，產(chǎn)生了積極的學術(shù)影響。本項目的研究促進了學科的建設(shè)和人才培養(yǎng)，已培養(yǎng)博士、碩士研究生共20余名。目前，全國范圍內(nèi)已有我們培養(yǎng)的研究生繼續(xù)深入該領(lǐng)域的研究，發(fā)表了高水平的學術(shù)論文。本項目已指導部分醫(yī)院開展白血病相關(guān)鐵代謝指標的檢測及指導臨床診斷和治療，從而產(chǎn)生顯著的社會和經(jīng)濟效益。

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬，傳統(tǒng)的放療、化療由于過高的毒副作用，外科手術(shù)部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動了腫瘤治療，然而也存在易產(chǎn)生耐藥性等問題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準打擊、低毒副作用、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點逐步受到關(guān)注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細胞中復制而不破壞正常細胞，因而具有很大的應(yīng)用前景（詳細內(nèi)容見前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實體瘤為治療靶標，而應(yīng)用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學生命科學學院于湘暉課題組在國內(nèi)主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構(gòu)建了表達TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細胞或祖細胞的惡性病變，原始細胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無明顯療效，還有一些患者存在復發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構(gòu)建了表面展示腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結(jié)合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導細胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評估病毒載體的感染與復制造成的影響，研究者通過流式細胞儀分析了病灶內(nèi)分離的AML細胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細胞、T細胞這兩類受體表達很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進行靶向治療。研究者為構(gòu)建溶瘤腺病毒，通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結(jié)構(gòu)”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結(jié)構(gòu)”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達可溶性TRAIL-“拉鏈結(jié)構(gòu)”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點雜交等證實了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細胞實驗也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細胞結(jié)合試驗用于評估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進了腺病毒的內(nèi)吞；定量PCR試驗用于評估病毒復制能力，zA4在癌細胞中復制顯著強于其他載體。為有效評估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導培養(yǎng)細胞的凋亡。對臨床分離原代AML細胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達死亡受體的細胞無明顯變化。溶瘤病毒能否在體內(nèi)發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價值，基于之前的細胞實驗，研究者對皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長，正常器官組織形態(tài)學、生化特征均未變化，因此未產(chǎn)生肝損傷。同時還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調(diào)。在更加真實的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結(jié)果，病毒在腫瘤消失后也并不會長時間存在。然而總有一些原代AML細胞TRAIL表達量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導白血病細胞死亡受體表達和細胞毒性，研究者就試圖通過Rh2增強TRAIL誘導的細胞死亡。通過IC50測定、信號通路分析證實了存在協(xié)同效應(yīng)，在細胞、小鼠水平上都得到了證實，兩者聯(lián)合使用促進白血病腫瘤的凋亡。該研究通過優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)、聯(lián)合用藥等方式增強了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應(yīng)癥范圍，后續(xù)深入的分子機制探究以及療效的評估將有助于為白血病治療開辟新的道路。

成果先后獲省級科技進步一等獎、國家科技進步二等獎。試劑盒可用于禽白血病流行病學調(diào)查和種禽禽白血病的凈化與根除，具有簡便快速，特異性高，費用低，適于大規(guī)模檢測等特點。

雄黃本身是一種水不溶性硫化砷礦，具有劑型單一、生物利用率低、臨床用量大等缺點。基于此，我們以甘肅優(yōu)質(zhì)道地礦物藥雄黃為主要原料，成功的借助特定微生物的生物化學催化作用，建立起一套成熟的針對雄黃的微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，將雄黃中的砷溶解出來，得到一種新型砷劑。通過藥理藥效實驗證實，該新型砷劑可以有效的通過阻滯細胞周期，在體內(nèi)外誘導小鼠腹水瘤S180和肝癌細胞H22發(fā)生凋亡。同時，對荷瘤小鼠的毒副作用較小，對腫瘤組織具有很強的選擇性。尤其對多種（多藥耐藥）白血病有良好的體外抑制作用。目前實驗證實，與雄黃相比

本發(fā)明提供一種白血病噬菌體單鏈抗體庫，以噬菌粒pCANTAB-5E為載體，庫容達到1.5×109，經(jīng)DNA測序證明其多樣性良好。從該全人源白血病單鏈抗體庫中，通過噬菌體展示技術(shù)，以特定的白血病相關(guān)抗原為靶標，經(jīng)過多輪淘篩，可以方便地獲得白血病細胞特異的全人源單鏈抗體。本發(fā)明提供的抗體庫的庫容量大，多樣性良好；包含全套人類單鏈抗體的組合；單鏈抗體由重鏈可變區(qū)VH和輕鏈可變區(qū)VL通過連接肽(GGGGS)3連接而成，且含有完整的抗原結(jié)合部位。所述方法可操作性強，庫容量大，可方便地篩選出對白血病特異的全人源單鏈抗體，這些全人源單鏈抗體可制備為靶向藥物，用于白血病的治療。

本發(fā)明提供了用于檢測禽白血病病毒J亞群(ALV?J)的試劑盒，屬于RT?PCR檢測技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的試劑盒含有一對特異性引物，其核苷酸序列分別如SEQ ID NO.1?2所示。本發(fā)明還提供了檢測禽白血病病毒J亞群的方法。本發(fā)明試劑盒和檢測方法具有高特異性、高靈敏度、高效率、通用性好、低成本的特點，可在6.5h內(nèi)對臨床病料進行快速鑒別診斷，本發(fā)明為ALV?J的早期快速診斷和開展分子流行病學調(diào)查提供技術(shù)手段，以更好地指導養(yǎng)禽生產(chǎn)中對該病的防控。

雄黃本身是一種水不溶性硫化砷礦，具有劑型單一、生物利用率低、臨床用量大等缺點。基于此，我們以甘肅優(yōu)質(zhì)道地礦物藥雄黃為主要原料，成功的借助特定微生物的生物化學催化作用，建立起一套成熟的針對雄黃的微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，將雄黃中的砷溶解出來，得到一種新型砷劑。通過藥理藥效實驗證實，該新型砷劑可以有效的通過阻滯細胞周期，在體內(nèi)外誘導小鼠腹水瘤 S180 和肝癌細胞 H22 發(fā)生凋亡。同時，對荷瘤小鼠的毒副作用較小，對腫瘤組織具有很強的選擇性。尤其對多種（多藥耐藥）白血病有良好的體外抑制作用。目前實驗證實，與雄黃相

白血病是危害青壯年的最主要惡性腫瘤之一，化學治療目前仍然 是白血病的最主要治療方法，但化療中抗癌藥物誘導的藥物耐受性， 特別是獲得性多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）現(xiàn)象是阻礙白 血病治療效果的主要障礙，也是目前尚未解決的難題。三氧化二砷是 中藥砒霜的有效成分，已在各型白血病和實體腫瘤的治療中得到廣泛 應(yīng)用，取得了良好的臨床療效。研究證實三氧化二砷不是耐藥蛋白 P-gp 的底物且抑制 P-g

本項目屬于醫(yī)學應(yīng)用基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。以兒童最常見的急性淋巴細胞白血病（acute lymphooblastic leukemia，ALL）和淋巴瘤為研究對象，從臨床現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，到分子機制研究，全面深入地探討了糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid, GC）耐藥的機制和逆轉(zhuǎn)。GC耐藥直接影響了淋巴造血系統(tǒng)腫瘤患者的預后。 該項目在國內(nèi)率先提出NPM-ALK融合激酶能激活mTOR信號通路（中華血液雜志, 2008）；在國內(nèi)外率先提出ALK激酶能夠通過激活下游的mTOR激酶介導的信號通路誘導淋巴細胞對GC產(chǎn)生耐藥性（Leukemia,2008）；在國內(nèi)首先提出mTOR信號通路的活化是兒童ALL對GC 耐藥的主要原因之一，臨床上使用mTOR激酶抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)GC耐藥，提示mTOR激酶抑制劑能夠成為有效的治療晚期難治性淋巴系統(tǒng)腫瘤的藥物，這對于進一步提高淋巴造血腫瘤的療效具有極為重要的理論意義和臨床應(yīng)用前景。 本項目在2006年到2011年期間已在國內(nèi)外學術(shù)刊物發(fā)表論文9篇，經(jīng)科技查新，9篇論文總引用頻次42次。其中英文論文4篇SCI收錄3篇，SCI引用頻次36次，其中1篇被引22次，1篇被引14次，中文論文5篇共被引6次。研究結(jié)果多次參與國際及全國性學術(shù)會議交流，并獲得國家自然科學基金面上項目資助1項，四川省應(yīng)用基礎(chǔ)項目資助1項。本項目的研究促進了學科的建設(shè)和人才培養(yǎng)，已培養(yǎng)博士、碩士研究生共10余名。

我們自主開發(fā)的苯并咪唑胺類類似物具有新穎結(jié)構(gòu)，藥物的化學合成路線簡單，并在低劑量情況下保持了對FLT3突變白血病的作用強度，而對機體無明顯毒副作用，已獲得國家發(fā)明專利授權(quán)。 一、項目分類 重大科學前沿創(chuàng)新 二、成果簡介 FLT3/ITD突變是急性髓系白血病中最常見的突變，是預示更高的早期死亡率和復發(fā)率、對化療藥物抵抗耐藥的不良預后因素。目前針對FLT3/ITD突變的臨床靶向藥物主要為索拉菲尼、吉瑞替尼等進口藥物。我們自主開發(fā)的苯并咪唑胺類類似物具有新穎結(jié)構(gòu)，藥物的化學合成路線簡單，并在低劑量情況下保持了對FLT3突變白血病的作用強度，而對機體無明顯毒副作用，已獲得國家發(fā)明專利授權(quán)（專利號 ZL201810219462.0）, 成果近期“ Identification of Benzoimidazole Compound as a Selective FLT3 Inhibitor by Cell-based High-throughput Screening of a Diversity Library”在同行評議的藥物化學權(quán)威雜志Journal of Medicinal Chemistry（ 2022 Feb 24;65(4):3597-3605）發(fā)表文章。因此可望成為針對白血病常見突變基因的國產(chǎn)新藥。