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【項目來源】江蘇省中醫(yī)藥局項目“癌痛平膠囊治療癌性疼痛的研究”，編號：97004；江蘇省教育廳項目“癌痛平膠囊治療癌性疼痛的作用機理研究”，編號：04KJD360132；江蘇省衛(wèi)生廳項目“癌痛平膠囊的藥學及主要藥效學機理研究”，編號：KF2005001。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專家鑒定，達到國內(nèi)領(lǐng)先水平。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】膠囊劑。 【處方來源】南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)內(nèi)科學資深專家臨床經(jīng)驗方。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床實踐，提出癌性疼痛的主要病機為癌毒內(nèi)郁、痰瘀互結(jié)、經(jīng)絡(luò)壅塞，故治以解毒祛瘀、化痰通絡(luò)法，并據(jù)此研制了中藥新制劑-癌痛平膠囊。 【功能主治】解毒祛瘀，化痰通絡(luò)。主治各種癌性疼痛。 【主要技術(shù)指標】 1．臨床研究：臨床治療多種腫瘤癌性疼痛30例，臨床治愈率為4%；臨床治愈顯效率為53%，總有效率為90%。在減輕疼痛的強度，減少疼痛發(fā)生次數(shù)，縮短疼痛持續(xù)時間和止痛作用起效時間，延長止痛作用維持時間，減少壓痛、叩擊痛指數(shù)，提高血漿β-內(nèi)啡肽水平和降低血漿cAMP含量等方面，治療前后相比均有顯著性差異。 2．實驗研究：癌痛平膠囊能減少乙酸刺激致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，能明顯增強非特異性免疫功能和細胞免疫功能，具有一定的鎮(zhèn)痛、抗癌、增強免疫的作用。 【推廣應(yīng)用前景】癌性疼痛是癌癥患者最常見且最難控制的癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量的重要因素。全世界每年新發(fā)的癌癥病人約700萬，其中30~50%伴有疼痛。我國現(xiàn)有癌癥病人200萬，每年新發(fā)病人160萬。據(jù)調(diào)查我國的癌痛發(fā)生率為51.5%，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報道，全世界每天約有350～400萬癌癥病人在忍受著疼痛的折磨，其中半數(shù)以上屬中度或重度疼痛，它嚴重降低了患者的生存質(zhì)量。疼痛的加劇和劇烈刺激，直接影響患者的食欲、睡眠、心理狀況和治療效果，是惡性腫瘤患者失去治療信心以及生存欲望的重要原因之一。對癌痛進行積極治療是WHO癌癥綜合規(guī)劃中的四項重要內(nèi)容之一。目前應(yīng)用WHO大力推廣的“三階梯藥物止痛法”控制癌痛的方案，療效雖然比較確切，但長期使用鎮(zhèn)痛劑毒副作用大，成癮性、依賴性強，并受患者耐受性的限制，致使部分病人止痛效果欠佳，還不能滿足廣大患者的需要。根據(jù)中醫(yī)理論及臨床實踐經(jīng)驗，針對癌性疼痛“癌毒內(nèi)郁、痰瘀互結(jié)、經(jīng)絡(luò)壅塞”的病機特點，采用解毒祛瘀、化痰通絡(luò)法，篩選有效方藥，研制成中藥新制劑－癌痛平膠囊，將在癌癥的臨床治療領(lǐng)域得到積極的推廣應(yīng)用，并將極大地豐富癌痛“三階梯藥物止痛法”一、二階梯（非嗎啡類藥物）治療的內(nèi)容，推廣應(yīng)用后有廣闊的國內(nèi)外市場和顯著的社會效益和經(jīng)濟效益。 【進展情況】已完成臨床前主要研究工作。Copyright?2005-20

項目進展情況：正進行

腦膠質(zhì)母細胞瘤是世界性的醫(yī)學難題，存在迫切的臨床需求，申請人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細胞瘤動物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。 一、項目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡介 腦膠質(zhì)母細胞瘤是世界性的醫(yī)學難題，存在迫切的臨床需求，申請人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細胞瘤動物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。其口服膠囊制劑已進入澳洲臨床I期試驗，沒有觀察到副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此，ACT001有望成為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥在海內(nèi)外上市，為這一世界性的醫(yī)學難題提供新的治療手段。 創(chuàng)新點如下：  ACT001是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi)緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。  ACT001正在進行澳洲臨床I期試驗，目前已有多位患者服用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動物試驗。  ACT001可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來，而小白菊內(nèi)酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我國特有的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達9.6%，從而實現(xiàn)ACT001的大量生產(chǎn)。 ACT001是以癌癥干細胞為靶點篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細胞的新藥提供重要參考價值。

腦膠質(zhì)母細胞瘤是世界性的醫(yī)學難題，存在迫切的臨床需求，申 請人發(fā)明的新藥 ACT001 能夠穿過血腦屏障，可在腦原位膠質(zhì)母細胞 瘤動物模型上抑制 87%的腫瘤生長，并延長生存期 172%。其口服膠 囊制劑已進入澳洲臨床 I 期試驗，在已服藥的多位病人中沒有觀察到 副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此， ACT001 有望成 為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥海內(nèi)外上市，有望為腦膠 質(zhì)母細胞瘤這一世界性的醫(yī)學難題提供新的治療手段，并且為靶向癌 癥干細胞的藥物研究提供新的探索內(nèi)容。 項目特色： 發(fā)明的新藥 ACT001（即 DMAMCL）可選擇性殺滅癌癥干細胞， 且可以透過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的 1.8 倍。臨床前 動物試驗顯示其對腦膠質(zhì)瘤動物的生存延長期為 172%，由于 ACT001 優(yōu)異的安全性和治療效果以及臨床上的迫切需求，ACT001 只用了 3 個月獲準進入發(fā)達國家臨床 I 期試驗。創(chuàng)新點如下： 1. ACT001 是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi) 緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。 2. ACT001 正在進行澳洲臨床 I 期試驗,目前已有多位患者服 用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK 數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動物試驗。 3. ACT001 的可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來，而小白菊內(nèi) 酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我們發(fā)現(xiàn)我國特有 的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達 9.6%，從而實現(xiàn) ACT001 的大量生產(chǎn)。 4. ACT001 是以癌癥干細胞為靶點篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細胞的新藥提供重要參考價值

中國科學技術(shù)大學微尺度物質(zhì)科學國家研究中心、生命科學學院陶余勇教授、李旭副教授團隊在美國科學院院刊《PNAS》在線發(fā)表題為“Interface switch mediates signal transmission in a two-component system”的研究論文，綜合運用生物化學和結(jié)構(gòu)生物學研究手段，揭示了胞外G6P信號通過金黃色葡萄球菌HptRSA傳感器復合物實現(xiàn)胞內(nèi)-胞外信號轉(zhuǎn)導的結(jié)構(gòu)機制。 為了適應(yīng)不斷變化的環(huán)境，細菌必須迅速地將細胞外信息轉(zhuǎn)化為適當?shù)募毎麅?nèi)部反應(yīng)。雙組分系統(tǒng)（TCS）是原核細胞將環(huán)境刺激轉(zhuǎn)化為細胞反應(yīng)的主要信號轉(zhuǎn)導蛋白，它通常由膜包埋組氨酸激酶和胞質(zhì)反應(yīng)調(diào)節(jié)器組成。HptRSA是一種新近發(fā)現(xiàn)的TCS，由G6P相關(guān)傳感器蛋白（HptA）、跨膜組氨酸激酶（HptS）和細胞質(zhì)效應(yīng)器（HptR）組成。HptRSA介導葡萄糖-6-磷酸（G6P）攝取，支持金黃色葡萄球菌在不同宿主細胞內(nèi)的生長和增殖，但HptRSA傳感器復合物感知G6P信號并觸發(fā)下游反應(yīng)的分子機制一直以來都還是個謎。

項目成果/簡介:中國科學技術(shù)大學微尺度物質(zhì)科學國家研究中心、生命科學學院陶余勇教授、李旭副教授團隊在美國科學院院刊《PNAS》在線發(fā)表題為“Interface switch mediates signal transmission in a two-component system”的研究論文，綜合運用生物化學和結(jié)構(gòu)生物學研究手段，揭示了胞外G6P信號通過金黃色葡萄球菌HptRSA傳感器復合物實現(xiàn)胞內(nèi)-胞外信號轉(zhuǎn)導的結(jié)構(gòu)機制。 為了適應(yīng)不斷變化的環(huán)境，細菌必須迅速地將細胞外信息轉(zhuǎn)化為適當?shù)募毎麅?nèi)部反應(yīng)。雙組分系統(tǒng)（TCS）是原核細胞將環(huán)境刺激轉(zhuǎn)化為細胞反應(yīng)的主要信號轉(zhuǎn)導蛋白，它通常由膜包埋組氨酸激酶和胞質(zhì)反應(yīng)調(diào)節(jié)器組成。HptRSA是一種新近發(fā)現(xiàn)的TCS，由G6P相關(guān)傳感器蛋白（HptA）、跨膜組氨酸激酶（HptS）和細胞質(zhì)效應(yīng)器（HptR）組成。HptRSA介導葡萄糖-6-磷酸（G6P）攝取，支持金黃色葡萄球菌在不同宿主細胞內(nèi)的生長和增殖，但HptRSA傳感器復合物感知G6P信號并觸發(fā)下游反應(yīng)的分子機制一直以來都還是個謎。

通過基因芯片鑒定膀胱癌干細胞相關(guān)的lncRNAs，發(fā)現(xiàn)lncRNA LBCS在膀胱癌干細胞和癌組織中明顯低表達，臨床相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)LBCS與分級、分期呈負相關(guān)，與總體生存和無疾病生存呈正相關(guān)，是生存預后的獨立預測因子。體內(nèi)外的功能學實驗發(fā)現(xiàn)LBCS能抑制膀胱癌干細胞的干性、成瘤和化療耐藥。機制研究發(fā)現(xiàn)LBCS能結(jié)合并介導hnRNPK和EZH2形成復合物，并募集該復合物到SOX2啟動子上調(diào)控H3K27me3，從而抑制干性基因SOX2的表達。進一步研究表明SOX2在膀胱癌中高表達，與高分級和預后不良密切相關(guān)，SOX2是促進膀胱癌細胞的干性和化療耐藥的關(guān)鍵基因。       該研究首次發(fā)現(xiàn)lncRNA LBCS在膀胱癌干細胞的自我更新和化療耐藥中發(fā)揮重要的抑癌基因作用，上調(diào)LBCS能抑制膀胱癌成瘤和增加化療敏感性。LBCS-hnRNPK-EZH2-SOX2調(diào)控軸有望成為干預膀胱癌化療耐藥的新治療靶點。本研究為靶向膀胱癌干細胞治療和提高膀胱癌化療敏感性提供科學依據(jù)和新思路。

胞二磷膽堿又名胞苷-5’-二磷酸膽堿（Cytidine–5’–diphosphate choline, CDP-C，CDP膽堿），為物體內(nèi)重要的生化物質(zhì)。它是磷脂代謝的重要前體,為卵磷脂生物合成必需的輔酶。大量研究證明,CDP-C具有以下效應(yīng)：（1）促進生物代謝,尤其是磷脂的生物合成反應(yīng)；（2）促進心血管功能,增加腦的血流量；（3）增強膽堿能,賦活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能,改善意識狀態(tài)；（4）增強多巴胺能,抑制錐體外系,賦活錐體系；（5）恢復損傷組織細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能,防止水腫和繼發(fā)性病變。之外,CDP-膽堿由于具有焦磷酸鍵,對于那些參與電子傳遞過程的高能分子合成尤為重要。 本項目利用靜息酵母細胞中較強的糖酵解能力及較高的磷酸膽堿轉(zhuǎn)移酶的活力。通過葡萄糖酵解產(chǎn)生的生物能，經(jīng)ATP轉(zhuǎn)移到胞苷酸，形成胞苷三磷酸，再在磷酸膽堿轉(zhuǎn)移酶的作用下，最后得到胞二磷膽堿。 目前胞二磷膽堿產(chǎn)品國內(nèi)外供不應(yīng)求，而且隨著主要原料胞苷酸的成本下降，產(chǎn)品利潤豐厚。

研發(fā)階段/n呼吸道合胞病毒（RSV）是引起嬰幼兒肺炎的首要病因，福爾馬林滅活疫苗產(chǎn)生低中和活性抗體以及偏向Th2型免疫應(yīng)答，反而引起“疫苗依賴的感染增強”，因此，國內(nèi)外均無疫苗上市。本發(fā)明采用抗原抗體免疫復合物的新思路，提供了一種RSV抗原蛋白F與抗體恒定區(qū)Fc的融合蛋白(F-Fc)的制備方法，及其作為RSV亞單位疫苗的應(yīng)用。融合蛋白經(jīng)粘膜途徑（滴鼻）免疫，使用安全方便，并可在呼吸道誘導強的體液免疫和偏向Th1型細胞免疫。目前尚無疫苗上市，疾病多發(fā)于嬰幼兒，市場前景巨大

闡明LNMAT1通過誘導CCL2募集TAMs促進膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子機制，對于在膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移中潛在治療靶點的臨床干預具有重要意義。 鑒定了調(diào)控膀胱癌腫瘤微環(huán)境相關(guān)的長鏈非編碼RNA LNMAT1。LNMAT1能夠促進腫瘤細胞分泌趨化因子CCL2，進而募集TAMs到膀胱癌腫瘤微環(huán)境中。被“引誘”而來的TAMs能夠分泌參與膀胱癌淋巴管生成過程的VEGF-C，幫助腫瘤細胞發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。由此可見，如果能介導到腫瘤微環(huán)境這片“土壤”，干預膀胱癌“幫兇”LNMAT1的表達，將能改變“種子”的生存情況，對抑制膀胱癌的進展、改善患者的生存預后發(fā)揮重要價值。林天歆教授團隊首次闡明LNMAT1介導腫瘤微環(huán)境的重要作用及通過與趨化因子CCL2協(xié)同調(diào)控TAMs的分子機理，對認識膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展的機制有重要意義。