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項目成果/簡介:實驗室研究概貌：衰老相關疾病就是隨著年齡升高其發(fā)病率隨之上升的疾病，包括2型糖尿病、腦卒中、腸胃潰瘍等。根據我們的衰老理論，衰老就是各器官組織功能衰退導致的，而不同器官組織功能的加速衰退就會導致各種衰老相關疾病。因此，衰老與衰老相關疾病具有共同機制，解決了衰老相關疾病，就可以揭示衰老的關鍵機制，開發(fā)延緩衰老新策略。實驗室研究成果：我們建立了新型藥物篩選平臺，以動物為研究模型，篩選了大量化合物（主要為臨床用藥、新合成化合物、天然產物提取液）、基因工程改造的益生菌。篩選發(fā)現了一系列有望治愈2型糖尿病（圖1）、腦卒中（圖2）、腸胃潰瘍（圖3）等疾病的候選藥物。特點如下：療效好：活性較治療相應疾病的臨床用藥活性高，相同條件下，可更有效降低血糖、治療蛋白尿、減少腦梗死體積、抑制腸胃潰瘍。靶點新：藥物相應靶點（target）不同于已經發(fā)表、各公司正在研發(fā)的靶點。同時新發(fā)現靶點有可能是導致疾病的真正基因。已知靶點有可能只是導致某些癥狀的表層靶點。劑量低：相對于現有臨床藥物，我們發(fā)現的小分子劑量為其臨床應用劑量的1/400-1/10，因此長期使用副作用將會更低。有治愈潛力：根據我們的數據，益生菌、小分子可以避免現有臨床藥的毒副作用，比如現有糖尿病治療藥物的肝腎、心臟毒性，并具有保肝護腎、降低動脈粥樣硬化的功能。同時，我們選用的益生菌，本身就具有優(yōu)化腸道菌群，改善腸胃功能的效果。數量多：小分子化合物40余種，2020年底至今已申請專利14項。治療性益生菌5種。適應癥廣：個別小分子、益生菌可同時預防和治療多種疾病。如一種益生菌可治療2型糖尿病（在2周內顯著降低血糖）、缺血性腦卒中、腸胃潰瘍。這說明經過改造的益生菌，可以分泌穿透大鼠血腦屏障的納米尺度小泡，治療大腦相關疾病。合作需求：關于小分子和治療性益生菌，考慮在有生物醫(yī)藥產業(yè)基礎的高新區(qū)建立企業(yè)，也希望與大型藥企合作開發(fā)藥物。同時，我們可在以上所述研究領域提供技術服務、咨詢服務等。

該技術運用反應器原理，將具有完全混合流特征的單階反應器串聯(lián)組成具有推流特征的階式反應器，大幅度提高了氨氮、可生物降解有機物、藻毒素的去除效率和生物除藻效果，并可減少后續(xù)工藝中混凝劑與消毒劑的用量，提高了飲用水的安全性。

實驗室研究概貌： 衰老相關疾病就是隨著年齡升高其發(fā)病率隨之上升的疾病，包括2型糖尿病、腦卒中、腸胃潰瘍等。 根據我們的衰老理論，衰老就是各器官組織功能衰退導致的，而不同器官組織功能的加速衰退就會導致各種衰老相關疾病。因此，衰老與衰老相關疾病具有共同機制，解決了衰老相關疾病，就可以揭示衰老的關鍵機制，開發(fā)延緩衰老新策略。 實驗室研究成果： 我們建立了新型藥物篩選平臺，以動物為研究模型，篩選了大量化合物（主要為臨床用藥、新合成化合物、天然產物提取液）、基因工程改造的益生菌。篩選發(fā)現了一系列有望治愈2型糖尿病（圖1）、腦卒中（圖2）、腸胃潰瘍（圖3）等疾病的候選藥物。 特點如下： 療效好：活性較治療相應疾病的臨床用藥活性高，相同條件下，可更有效降低血糖、治療蛋白尿、減少腦梗死體積、抑制腸胃潰瘍。 靶點新：藥物相應靶點（target）不同于已經發(fā)表、各公司正在研發(fā)的靶點。同時新發(fā)現靶點有可能是導致疾病的真正基因。已知靶點有可能只是導致某些癥狀的表層靶點。 劑量低：相對于現有臨床藥物，我們發(fā)現的小分子劑量為其臨床應用劑量的1/400-1/10，因此長期使用副作用將會更低。 有治愈潛力：根據我們的數據，益生菌、小分子可以避免現有臨床藥的毒副作用，比如現有糖尿病治療藥物的肝腎、心臟毒性，并具有保肝護腎、降低動脈粥樣硬化的功能。同時，我們選用的益生菌，本身就具有優(yōu)化腸道菌群，改善腸胃功能的效果。 數量多：小分子化合物40余種，2020年底至今已申請專利14項。治療性益生菌5種。 適應癥廣：個別小分子、益生菌可同時預防和治療多種疾病。如一種益生菌可治療2型糖尿病（在2周內顯著降低血糖）、缺血性腦卒中、腸胃潰瘍。這說明經過改造的益生菌，可以分泌穿透大鼠血腦屏障的納米尺度小泡，治療大腦相關疾病。 合作需求： 關于小分子和治療性益生菌，考慮在有生物醫(yī)藥產業(yè)基礎的高新區(qū)建立企業(yè)，也希望與大型藥企合作開發(fā)藥物。同時，我們可在以上所述研究領域提供技術服務、咨詢服務等。

針對規(guī)模化畜禽生產中動物健康、環(huán)境衛(wèi)生和牧場的廢氣排放造成的社區(qū)環(huán)境污染，以及動物源人獸共患病的流行和“超級細菌”導致的公共衛(wèi)生問題，受17個國家、省部和國際合作項目資助，申請人系統(tǒng)地對畜禽場舍內外環(huán)境微生物監(jiān)測，在國內首次闡明密集的畜禽飼養(yǎng)使微生物氣溶膠的含量升高、環(huán)境質量變壞、并向場舍外擴散；在國際上首次建立了病毒氣溶膠傳染模型，揭示了禽流感等4種病毒氣溶膠的發(fā)生、傳播及感染機制，認識了疫病氣源性傳染的過程與規(guī)律，豐富了流行病學理論。 從事該領域工作20余年，37名博、碩研究生參與,發(fā)表SCI論文35篇，總影響因子116，他人引用536次；檢測技術獲得2項國家發(fā)明專利；一項國家國際合作項目驗收為優(yōu)秀。 （1）確認了畜禽場舍的微生物氣溶膠的來源及其傳播。即對養(yǎng)雞豬牛兔等場舍（共126個場）及場舍外不同距離的氣載需氧菌、厭氧菌、革蘭氏陰性菌及內毒素、真菌及真菌毒素監(jiān)測，獲得了其含量及不同菌群的構成成分；揭示了養(yǎng)殖環(huán)境微生物氣溶膠向場舍外包括社區(qū)居民環(huán)境的擴散，在200m之內污染嚴重。借此，評估了畜禽舍環(huán)境衛(wèi)生和疫病流行風險及對從業(yè)人員的傳染危害，制定了防控措施；創(chuàng)立了規(guī)模化生產“環(huán)境性疫病學說”；提出了舍微生物氣溶膠既是環(huán)境質量指征，又是病原傳播感染媒介的學說。 （2）闡明了源于畜禽舍的微生物氣溶膠向場舍外擴散，在國際上首次把基因組學技術應用于畜禽舍的微生物氣溶膠溯源鑒定。采用PFGE、ERIC和REP-PCR對牧場舍內外環(huán)境中分離的指示細菌溯源發(fā)現，從牧場舍外下風方向（10-200m）分離的多數微生物來源于舍內空氣或糞便（糞便中分離到的與舍內空氣中的部分大腸桿菌（雞舍34.1%、牛欄41.8%）來源相同）。揭示了牧場動物產生的微生物氣溶膠不僅在畜禽群內擴散，而且能向場舍外環(huán)境傳播。首次構建了氣源性傳染病的傳播模式，有公共衛(wèi)生和流行病學意義。 （3）發(fā)現了源于動物體攜帶毒素基因的病原菌氣溶膠的發(fā)生與傳播。對養(yǎng)雞豬牛場（共33個）舍內、舍外環(huán)境分離的380株氣載大腸桿菌攜帶主要毒素基因的解析發(fā)現，雞舍攜帶LTa基因的菌株最多為53.85%（63/117）、豬舍攜帶LTa和STb基因的分別35%和30%、牛舍58.74%大腸桿菌攜帶1至4種毒素基因。探明了畜禽傳染病病原的傳播過程。 （4）驗證了畜禽飼養(yǎng)中“超級細菌”和泛耐藥菌的出現及擴散。應用分子生物技術對養(yǎng)雞豬牛場舍內、舍外環(huán)境分離的426株腸球菌和149株金葡菌耐藥基因鑒定，發(fā)現了傳統(tǒng)的超級細菌：在養(yǎng)雞場舍內外8株金葡菌為MRSA-耐甲氧西林金葡菌，并攜帶耐藥基因；36株腸球菌攜帶耐萬古霉素vanA或vanB基因。14.55%（62/426）的腸球菌對β-內酰胺酶類抗生素耐藥等。揭示了養(yǎng)殖環(huán)境耐藥菌的產生與傳播狀況和濫用抗生素導致的危害風險。 （5）確認養(yǎng)殖環(huán)境3%-13%氣溶膠粒子屬于PM2.5。在雞豬牛舍分別為3.7%、4.9%、13.4%的粒子Dae50＜1µm，這些粒子能夠到達肺泡，對動物及飼養(yǎng)員的感染危害更大。該結果為養(yǎng)殖環(huán)境飼養(yǎng)衛(wèi)生管理及衛(wèi)生標準的制定提供參考，豐富了感染理論。 （6）建立了AIV、NDV等病毒氣溶膠的發(fā)生、傳播及感染模型，闡明其氣源性傳染的機制與風險。

本發(fā)明提供一種雷公藤內酯醇衍生物的制備方法及其產物和應用,該制備方法以雷公藤內酯醇為微生物代謝藥物,通過特殊誘導子對微生物代謝雷公藤內酯醇,同時得到多種,高產率的基于雷公藤內酯醇的羥基和或甲基化修飾的雷公藤內酯醇衍生物,這些雷公藤內酯醇衍生物具有抑制腫瘤,艾滋病和乙肝病毒的良好作用.本發(fā)明方法綠色環(huán)保,選擇性強,產率高,能夠大規(guī)模利用微生物制備雷公藤內酯醇衍生物.

成果描述：通過對QCM（石英晶體微天平）技術和檢測標的物的化學特性的研究，課題組成功研制出一種基于石英晶體微天平（QCM）的生物醫(yī)學農業(yè)等多領域快速低成本檢測技術新型自動檢測系統(tǒng)。課題組與中國農業(yè)科學院和四川大學生物治療國家重點實驗室建立了良好的長期合作關系。所研制的系統(tǒng)已經在中國農業(yè)科學院和四川大學生物治療國家重點實驗室的配合下完成了測試和實驗，拿到了大量實驗數據資料，完成了系統(tǒng)效能評估。經過實驗得到數據說明了課題組研制的測試系統(tǒng)具有實時性好、分辨率高、成本低、體積小、操作方便等優(yōu)點。該測試系統(tǒng)的檢測精度可以達到納克級別。 以在重金屬檢測領域中的應用為例，國外目前對重金屬離子的定量檢測主要有紫外可分光光度法（UV）、原子吸收法（AAS）、原子熒光法（AFS）、電感耦合等離子體法（ICP）、Ｘ熒光光譜（XRF）和電感耦合等離子質譜法（ICP-MS）等。我國對重金屬污染十分重視，目前國內對重金屬離子的定量檢測主要還是借鑒國外一些常用的檢測方法。但是這些檢測方法價格普遍昂貴、操作相對繁瑣且檢測限僅可達納克（ng）級。國家每年都要花費大量的財力、人力和物力來檢測各種領域里的重金屬。該測試系統(tǒng)的研制成功將會提供一種全新的、低成本的、簡單有效的檢測重金屬的方法。該成果不僅可以應用于農產品中的重金屬離子檢測，其在環(huán)保和生化領域同樣擁有極大的應用前景。

糖尿病性血管病變是導致患者致殘和死亡的主要原因，目前糖尿病性外周血管病變 的形態(tài)病理學資料尚不完善，且發(fā)病機制尚未完全闡明，治療方法也有待提高。 該課題利用動脈造影方法，直接觀察糖尿病外周血管病變的形態(tài)學特征，為認識該 病變提供形態(tài)學基礎。同時為部分患者實施介入治療，以改善患者外周肢體的血供，從 而盡可能地保留肢體。該研究還采用了簡單而易行的方法（靜脈閉塞試驗了解內皮 t PA 和 NO 儲備釋放功能以及超聲法檢測血管舒張功能）以判斷血管的的內皮功能，有助于 了解血管病變的程度和預后。此外，采用基因芯片和免疫組化技術進行糖尿病性血管病 變的分子生物學研究，為臨床上闡明糖尿病性血管病變的發(fā)病機制提供了理論根據。同 時利用此技術觀察了糖尿病鼠外周血管在使用他汀藥物時的基因譜差異性表達，及其相 關蛋白的表達，旨在循環(huán)醫(yī)學證據的基礎上闡明糖尿病使用他汀治療外周血管病變的分 子學改變，從而說明糖尿病患者使用他汀的合理性和不同類別他汀的有效性，為糖尿病 患者的血管病變預防治療提供依據。 該研究從不同層次探討了糖尿病性外周血管病變的狀況，有助于認識糖尿病外周血 管病變的發(fā)病規(guī)律，為診斷和治療提供了合理方法和理論依據。經專家討論認為該研究 達到國內先進水平。

本發(fā)明公開了一種適用于蠕蟲生物反應器的喂料預備系統(tǒng)和方法，該系統(tǒng)包括自動控制儀、主流水線及若干輔流水線，所述的主流水線包括初始原料收集池、第一流量計、第一物料輸送機、第一有機廢棄物分揀破碎機、原料調節(jié)池、第二流量計等設備，所述的輔流水線包括初始輔料收集池、第四流量計、第四物料輸送機等設備，本發(fā)明可按照蠕蟲喂料的要求，通過自動化控制系統(tǒng)，將多種有機廢棄物進行大規(guī)模、標準化地快速預備處理，大幅提高蠕蟲生物反應器喂料預備流水線的機械化、自動化水平，顯著降低蠕蟲生物反應器預備喂料環(huán)節(jié)人工需求；同時大幅改善蠕蟲喂料的加工精度，確保蠕蟲喂料養(yǎng)分、水分、粘度及透氣度等各項指標保持在最佳水平。

小分子代謝物和蛋白的相互作用在各種生物學過程中都發(fā)揮著至關重要的作用，發(fā)展 化學蛋白質組學技術 系統(tǒng)分析蛋白-代謝物相互作用網絡可以促進對其生物學意義的理解。衣康酸是近年來在巨噬細胞中發(fā)現的一類具有顯著抗炎活性的代謝小分子 ,   但其抗炎機制尚不明確 。由于衣康酸具有一個α,β不飽和羧酸的結構，理論上它可以通過邁克爾加成反應共價修飾到蛋白質的半胱氨酸殘基上。 此前，兩個課題組 合作發(fā)現，用于非天然糖代謝標記的全乙酰 化疊氮糖 探針，在細胞中可以通過 無酶催化形式標記蛋白質組中大量的半胱氨酸位點 (Qin W., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2018.) 。 基于該反應，兩個課題組在本工作中合作 開發(fā)了 新一代 特異性 半胱氨酸標記 糖 探針1-OH-Az ，并結合定量化學蛋白質組學技 術， 成功 地在 巨噬細胞蛋白質組中 鑒定到 260個衣康酸修飾的半胱氨酸位點 。作者進一步分析 發(fā)現糖酵解中的三個關鍵酶ALODA，GAPDH和LDHA 都 可以被衣康 酸修飾，其中 最 上游的ALDOA 蛋白中兩個半胱氨酸（ Cys73和Cys339 ） 上 在被脂多糖刺激的巨噬細胞中發(fā)生了 內源的衣康酸修飾。 生化 和細胞 實驗表明 衣康酸可以 通過修飾這兩個半胱氨酸殘基 顯著地抑制ALDOA的催化活性， 進而 抑制巨噬細胞 內 的糖酵解通路， 從而 發(fā)揮抗炎活性。

研發(fā)階段/n內容簡介：本項目主要研究：HIV感染細胞CD4的HIV-1整合酶抑制劑低聚硫酸化魔芋多糖4組分衍生物分子作用機制；干擾病毒包膜上的糖蛋白gp120與受體CD4之間的相互作用，硫酸聚多糖的聚陰離子的分布和在特定環(huán)境中適應特定形狀、骨架影響多糖的抗病毒作用，硫酸化多糖病毒復合體形成結構區(qū)構象的柔性在抗病毒活性機理，并了解波蘭雅蓋隆大學研究多糖藥物，高劑量刺激增強AIDS病人的免疫能力；開展評價硫酸化多糖藥劑在HIV治療中動物模型試驗，探討其對臨床HIV潛伏期的復制是否起到抑制作用，為改進劑型