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揭示特殊轉(zhuǎn)錄激活分子的機(jī)制

轉(zhuǎn)錄調(diào)控是細(xì)菌應(yīng)對(duì)環(huán)境脅迫和病原菌緩解抗生素壓力的重要手段，由細(xì)菌的轉(zhuǎn)錄核心機(jī)器 RNA 聚合酶和一系列轉(zhuǎn)錄起始 sigma 因子共同完成。在通常情況下，細(xì)菌的看家 sigma 因子（如大腸桿菌的 sigma 70 ）負(fù)責(zé)大多數(shù)的基因表達(dá)，而在環(huán)境脅迫下， sigma S 則快速占據(jù)主導(dǎo)，并通過開啟特定基因的表達(dá)來(lái)幫助細(xì)菌適應(yīng)不利環(huán)境。與細(xì)菌的看家 sigma 因子相比， sigma S 的活性通常較低，其功能的發(fā)揮通常需要轉(zhuǎn)錄激活因子的協(xié)助，而 Crl 正是一種 sigma S 特異的轉(zhuǎn)錄激活因子。此前，對(duì)于 Crl 激活轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制不甚清楚。在該研究中，合作者首先解析了 E. coli Crl 轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物的 3.8 Å 的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，該復(fù)合物包括了 E. coli 的 RNA 聚合酶、轉(zhuǎn)錄起始因子 sigma S 、 Crl 、以及啟動(dòng)子 DNA 。在該結(jié)構(gòu)中， Crl 主要與 sigmaS 的 domain 2 相互作用，同時(shí)也與 RNA 聚合酶的最大亞基 bet a’ 有少許相互作用。與絕大多數(shù)傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄激活因子不同，電鏡結(jié)構(gòu)顯示 Crl 并不結(jié)合啟動(dòng)子 DNA ，因此單從結(jié)構(gòu)本身較難完全解釋 Crl 對(duì)于 sigma S -RNAP 的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)活性。在此基礎(chǔ)上，上科大免化所團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用氫氘交換質(zhì)譜（ HDX-MS ）對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行了深入研究。氫氘交換質(zhì)譜的結(jié)果揭示， Crl 不僅直接結(jié)合 sigmaS 的 alpha2-alpha3 螺旋（ Figure 1A ），還能夠通過變構(gòu)調(diào)節(jié)作用穩(wěn)定 sigmaS 的 alpha4 、 alpha5 等多個(gè)結(jié)構(gòu)單元（ Figure 1A-C ），而這些結(jié)構(gòu)單元的穩(wěn)定將能夠促進(jìn) sigma S 與 DNA 以及 sigma S 與 RNA 聚合酶之間的相互作用（ Figure 1D ）。基于以上數(shù)據(jù)，研究人員提出 Crl 通過特異性結(jié)合轉(zhuǎn)錄起始因子 sigma S ，穩(wěn)定 sigma S 的活性構(gòu)象，從而促進(jìn) sigmaS 與 RNA 聚合酶以及啟動(dòng)子 DNA 的結(jié)合組裝，進(jìn)而激活 sigma S-RNAP 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。這一機(jī)制在后續(xù)的功能實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。該工作呈現(xiàn)了一種新的轉(zhuǎn)錄因子與 RNA 聚合酶的結(jié)合方式，揭示了一種新的細(xì)菌轉(zhuǎn)錄激活分子機(jī)制。

上海科技大學(xué) 2021-04-11

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