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蛋白非經典分泌過程關鍵步驟成果

日前，清華大學生命學院葛亮課題組在《細胞》（Cell）期刊上在線發表題為“蛋白跨膜轉運調節非經典蛋白分泌”（A translocation pathway for vesicle-mediated unconventional protein secretion）的研究論文，首次報道了非經典分泌過程中的蛋白跨膜轉位機制。蛋白質的分泌是細胞間信息傳遞的重要方式。分泌蛋白通常具有N端信號肽序列以指導新生多肽鏈進入內質網（endoplasmic reticulum，ER）被加工、修飾，之后被運輸到高爾基體(Golgi apparatus)經過進一步的加工，最終抵達細胞質膜并被釋放到細胞外，這一過程被稱為經典分泌途徑。近年來的研究發現，許多分泌蛋白不具有典型的信號肽序列，其分泌不依賴于ER-Golgi途徑，這類分泌途徑被稱為非經典分泌（unconventional protein secretion, UPS）途徑。直接跨質膜轉位（I型）與細胞內囊泡結構介導的分泌（III型）是最主要的兩種UPS途徑。III型UPS中，蛋白首先進入一個囊泡載體（例如autophagosome, endosome等），然后通過膜泡運輸系統被運送到細胞外。由于這類蛋白缺少信號肽，一個需要解決的關鍵問題就是這類UPS蛋白是如何進入囊泡載體中的。圖1. TMED10介導的蛋白質非經典分泌途徑工作模型在這項研究中，研究人員鑒定出一個膜蛋白TMED10可能形成一個蛋白通道介導UPS蛋白進入囊泡結構。細胞實驗發現，TMED10能夠調控大量非經典分泌蛋白的分泌，包括炎癥因子IL-1家族成員，galectin1和galectin3，以及小分子伴侶蛋白HSP5B。CLP誘導的敗血性休克（Cecal Ligation and Puncture (CLP)-induced septic shock）小鼠模型中，TMED10髓系敲除的小鼠分泌更少的IL-1β, 進而導致更低的炎癥反應與更高的存活率。進一步的研究發現，TMED10的C末端區域與分泌蛋白的一個motif的相互作用對蛋白的選擇性轉運與分泌非常重要。體外脂質體實驗證明，TMED10直接介導UPS蛋白進入脂質體，并且這一過程依賴于蛋白質的去折疊。在細胞中，TMED10定位于ERGIC（ER-Golgi intermediate compartment）并且能夠指導分泌蛋白進入這一膜性細胞器中。此外，研究還發現貨物蛋白與TMED10的結合會誘導TMED10寡聚化形成蛋白通道從而介導蛋白的轉位。基于這些實驗數據與之前的研究成果(Zhang et al., 2015)，作者提出如圖所示的TMED10介導的蛋白質非經典分泌途徑（TMED10-channeled UPS , THU)工作模型（圖1）。UPS蛋白在胞質分子伴侶HSP90A的幫助下去折疊并被運送到ERGIC，結合TMED10誘導其發生寡聚化形成蛋白通道，在腔內分子伴侶HSP90B1的幫助下轉位進入ERGIC，之后可能通過ERGIC形成運輸小泡，直接運送到細胞質膜，或進入分泌型自噬體或分泌型自噬溶酶體/MVB，分泌型自噬體又可以直接和質膜融合或首先與溶酶體融合，最終將蛋白釋放到細胞外。生命學院研究員葛亮為本文的通訊作者，實驗室張敏老師與生命學院博士生劉磊為本文共同第一作者。本研究受到基金委和科技部的經費資助。文章鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.031

清華大學 2021-04-11

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