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抗癌藥物的靶向選擇性、低耐藥性是目前抗癌藥物深度研發的難點和瓶頸。本成果發明了一種靶向腫瘤標志蛋白的小分子多肽，其不僅呈現對已篩選的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等細胞強的抑制和殺傷作用，尤其是對肝癌呈現強的細胞選擇性，具有開發為國家注冊一類原創新藥的前景。相關工作與成果已申報國家發明專利，屬于自主知識產權和原創研發。

據2020年全球癌癥數據報告統計，2020年中國癌癥新發病例前十的癌癥分別是：肺癌 82萬，結直腸癌 56 萬，胃癌 48萬，乳腺癌 42萬，肝癌 41萬，食管癌 32萬，甲狀腺癌22萬，胰腺癌 12萬，前列腺癌12萬，宮頸癌11萬，這十種癌癥占新發癌癥數的78%；2020 年中國癌癥死亡人數前十的癌癥分別是：肺癌 71萬，肝癌 39萬，胃癌 37萬，食管癌 30萬，結直腸癌 29萬，胰腺癌 12萬，乳腺癌 12萬，神經系統癌癥 7萬，白血病 6萬，宮頸癌 6萬，這十種癌癥占癌癥死亡總數的83%。 2020年中國癌癥死亡例數前十的癌癥類型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見惡性腫瘤之一，2020年在我國其發病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期癥狀不易被發現且發展迅速等特點，使得大多數患者在被確診時就己經喪失了手術治療的機會。因此，化療成為患者治療選擇的重要手段。鉑(II)類抗癌藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑對肝癌療效確切，在臨床上常與其他抗癌藥物聯合治療肝癌，但其仍然存在靶向性差、嚴重的毒副作用和耐藥性等缺點。因此，探索具有肝靶向性強、療效高和毒性低的鉑類抗癌藥物已成為新一代鉑類抗肝癌藥物研究中擬解決的關鍵科學問題。 研究表明，在肝細胞表面鑲嵌著豐富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特異性結合位點，且該位點與GA具有高度飽和性和親和性。經后期研究發現GA受體是蛋白激酶Ca，其在肝癌細胞中的表達遠高于其他細胞，且GA自身還具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA對肝癌細胞增殖具有一定的抑制作用，可以通過多種作用機制殺傷肝癌細胞, 例如周期停滯、自噬和誘導肝癌細胞凋亡等；另外，GA還可以通過增強肝臟抗氧化能力和抑制炎癥反應，起到保肝護肝的作用。因此，本項目基于鉑(IV)配合物獨有的化學與生物性質且可以充當前藥和GA具有特異性結合GA受體的特點，我們設想將GA受體特異性結合的藥物分子GA與鉑(IV)配合物相結合構建的雙藥給藥體系，一方面可以將鉑類抗癌藥物遞送到腫瘤部位，以增加藥物在靶細胞、靶組織或靶器官之中的濃度，進而起到靶向性治療和降低毒性的目的，為開發靶向肝癌細胞的鉑類抗癌藥物提供一種新的思路和方法。 本項目實施的技術路線圖 本項目立足生物醫藥領域鉑類抗腫瘤藥物的篩選及工藝開發，應用于肝癌患者的治療，其原料易得，工藝綠色，成本低，科技含量高、應用前景大。相關研究已獲國家自然科學基金-青年科學基金（22007036）、中國博士后科學基金-面上項目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”駐淮高校優秀博士等項目資助。近年來，在鉑類抗癌藥物及小分子抗癌藥物領域，以第一作者、共同第一作者及通訊作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等國際知名藥物期刊發表SCI論文20余篇。這些研究成果為本產品的開發和宣傳推廣奠定了堅實的基礎。 本項目圍繞GA受體介導肝靶向，構建系列靶向肝癌細胞的鉑(IV)類抗腫瘤配合物，使其可以形成具有主動靶向和多靶點作用的多功能鉑(IV)配合物前藥分子，并希望從中篩選出具有抗癌活性高、靶向性強和毒性低的新型鉑(IV)抗腫瘤配合物。目前相關產品還處在實驗室研發階段，根據擬設計的項目合成路線，已合成出了最終目標化合物。體外抗癌活性結果表明，目標化合物對肝癌細胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且優于陽性藥物順鉑，且對正常的肝細胞HL-7702和LO2毒性較低。另外，相關的抗腫瘤作用機制和工藝路線的優化研究正在進行中。基于目前的研究結果來看，本課題的開發及應用具有重要的學術意義和應用前景。 本項目依托單位為淮陰工學院及其下屬的江蘇省特色資源開發與藥用研究重點實驗室。相關成果為本團隊獨立研發，知識產權清晰。項目可以技術轉讓、技術入股、合作開發及技術服務等多種方式轉化。

本發明以四苯基卟啉金(III)為先導化合物，在卟啉環上引入不同較強極性基團改善分子的對稱性，且通過較強極性基團的引入促進這類化合物在水中溶解能力，并強化多取代氯化四苯基卟啉金化合物對癌細胞的靶向作用。

共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、技術分析 研發背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質激素抑制藥及抗腫瘤藥。結構：   氨魯米特的抗癌機理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉變為雌激素。進而抑制腫瘤細胞的生長。臨床適應癥是：用于絕經后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴重影響該藥物的新藥開發和臨床使用效果。 創新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結構見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術先進性：共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學性質外，其流動性、化學穩定性、壓縮性和吸濕性也發生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發和應用前景[1-3]。 推廣應用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術是其中比較有效的一種手段，該合成技術不需要特殊條件和設備，成本低、容易實現。具有開發成新藥的市場應用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻報道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻報道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻報道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

本發明提供了一種黃酮類化合物及其在抗癌癥藥物中的應用，該化合物具有如下通式(I)結構：其中，m為1～10；R1和R2分別選自氫、羥基和未取代或由一個或多個第一取代基取代的芳基、雜芳基；X選自氫、羥基、硝基、鹵素、氨基或氰基；R3選自氫、羥基、?O(CH2)nN(R4R5)，其中，n為2～10，R4和R5分別選自氫、未取代或由一個或多個第二取代基取代的C1?C10烷基、C2?C12鏈烯基、C1?C10鹵代烷基、C2?C12鹵代烯基、C2?C14雜烷基、C2?C12烯氧基、C1?C6炔氧基、氨基、C1?C10烷基氨基、C1?C10氨基烷基、C1?C10烷基羰基、C1?C10烷氧羰基、C1?C10烷基氨基羰基、C1?C10烷基羰基或C5?C12芳基羰基。

本發明提供了一種天然產物Symplostatin4的衍生物及其在制備抗癌癥干細胞藥物中的應用，該衍生物的結構通式為：本發明所述的天然產物Symplostatin4衍生物可有效抑制多種癌癥細胞增殖，可應用于抗癌藥物中。

樂伐替尼也是一種口服激酶抑制劑，它 以支持腫瘤增長的多種細胞因子作為靶點，其中包括血管內皮生長因子（VEGF）、 成纖維細胞生長因子（FGF）、血小板源生長因子受體（PDGF）等，抑制腫瘤細 施的轉移與生長。4-［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺和4-氯-7-甲氧基噬琳 -6-甲酰胺作為卡博替尼、樂伐替尼原料藥合成中的關鍵中間體，其合成工藝在 國內鮮見報道，因此探索它們的合成工藝具有重要的現實意義。 自2012年、2015年美國FDA分別上市卡博替尼、樂伐替尼兩種新藥以來，其 原料藥的合成就一直受到國外專利的保護，但國內對其的需求量很大。因此， 我們研究團隊分別以麥氏酸和丙二酸原料經接枝、甲化、關環、上氯等步驟成 功合成了 4- ［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺與4-氯-7-甲氧基瘞■琳-6-甲 酰胺，解決了關環等技術步驟的難題，將關環、上氯等技術步驟的收率提升近25% —30%,最終產品的純度達到98%以上。4-［（6,7-二甲氧基-4-嗟琳基）氧基］苯胺 經歷5步反應目標產品收率達到45%以上；4-氯-7-甲氧基噬琳-6-甲酰胺經歷6 步反應，目標產品收率達到40%以上。將該工藝路線經中試研究發現，反應充 分，反應重現性良好，各項技術指標正常，目標產品收率達40%—45%,產品純 度達98%以上。該研究成果意味著，國內抗癌原料藥卡博替尼、樂伐替尼關鍵中 間體的技術路線問題將不再是瓶頸問題。

針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感，本項目利用白蛋白及ROS響應鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白（Hb）及ATO包裹成納米顆粒。 一、項目進展 創意計劃階段 二、負責人及成員 姓名 學院/所學專業 入學/畢業時間 張琰 第二臨床醫學院/臨床醫學 2019.9/2024.6 梁洛綺 第一臨床醫學院/臨床醫學 2018.9/2023.6 三、指導教師 姓名 學院/所學專業 職務/職稱 研究方向 侯鵬 第一臨床醫學院 副主任/教授 腫瘤生物學 楊琪 第一臨床醫學院 副主任/副教授 腫瘤生物學 四、項目簡介 目前，盡管晚期腫瘤免疫治療取得巨大突破，仍有大量患者對PD-1抗體不敏感。主要原因是實體腫瘤灌注不良，缺氧、酸化，抑制免疫。阿托伐醌（ATO）為線粒體Complex III抑制劑，能有效降低組織氧耗改善缺氧，但生物利用率低毒性大，應用受限。針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感，本項目利用白蛋白及ROS響應鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白（Hb）及ATO包裹成納米顆粒。研究結果證實該顆粒能腫瘤局部富集，鏈接子遇腫瘤微環境高含量ROS解離釋放Hb 、ATO及PD-1抗體，瘤細胞對ATO的利用提高，氧耗降低。此外，Hb氧遞送實現多途徑改善缺氧，顯著提高PD-1抗體療效，具有潛在醫學轉化價值。

天然產物阿地咪的人工合成衍生甲酰阿地咪（(-)-5-N-formalardeemin）及其藥學上可接受的鹽可作為抗腫瘤藥物應用于治療人類惡性腫瘤。其作為抗腫瘤藥物不僅可直接抑制惡性腫瘤細胞的增長，更為重要的是可作為化療增敏劑，與其它抗腫瘤藥物如阿霉素、長春新堿等聯用，通過逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性而達到有效殺滅腫瘤細胞的作用。更有意義的是，其作為化療藥物增敏劑較其直接作為腫瘤細胞生長抑制劑在治療惡性腫瘤方面更為有效，具有重要的臨床應用前景。

本發明涉及一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物，包括：(1)疊氮橋聯昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(2)疊氮橋聯昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鋅同雙核配合物的合成；(3)硫氰酸根橋聯昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成；(4)疊氮橋聯昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(5)草酸根橋聯昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成，并針對上述化合物進行藥理學分析研究。本發明化合物具抗癌活性作用，適合在抗癌領域中使用，具有較大的醫學和藥學價值，為抗癌藥物的研究開發和應用推廣提供了一條重要的依據。該發明的有益效果在于：本發明提供了一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物的合成方法，并進行了藥理學分析，證明該化合物的具抗癌活性作用，適合在抗癌領域中使用。本發明方法找到了一種新的藥物合成方法，具有較大的醫學和藥學價值，為抗癌藥物的研究開發和應用推廣提供了一條重要的依據