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本發(fā)明公開了一種具有抗癌活性的化合物及抗癌組合物。所述化合物為一氧化氮(NO)供體化合物，具有抗癌活性，能應用于制備抗癌藥物。所述抗癌組合物為本發(fā)明提供的化合物其作為輔藥與化療藥物組合，誘導腫瘤細胞凋亡，增強其抗腫瘤活性的應用。

【項目來源】江蘇省中醫(yī)藥局項目“抗癌扶正方及拆方有效抗肝癌活性成分的研究“，編號：H05070；江蘇省中醫(yī)藥局項目“抗癌扶正方抗肝癌作用及對人肝癌細胞p53、bax、fas基因表達調(diào)控作用的實驗研究“，編號：H-023。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專家鑒定，達到國內(nèi)領(lǐng)先水平。 【類   別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】顆粒劑。 【處方來源】全國著名中醫(yī)內(nèi)科學專家、國家級名老中醫(yī)、南京中醫(yī)藥大學周仲瑛教授的臨床經(jīng)驗方?；趯Ω伟┲委熼L期的理論研究及臨床實踐，項目組認為多因相合，諸如濕熱邪毒、氣滯血瘀、濕濁痰凝等病理因素膠合而成的“癌毒”，是肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移惡化的關(guān)鍵。據(jù)此，確立治療肝癌以抗癌扶正為治療大法，強調(diào)祛邪為主、扶正固本為輔?？拱┎捎每拱┙舛?、清熱利濕、理氣化瘀、化痰軟堅等法，扶正以補益氣血，益氣養(yǎng)陰等法。選擇臨床治療常用的藥物及配伍，組成“抗癌扶正方”。 【功能主治】抗癌解毒，清熱利濕，理氣化瘀，化痰軟堅。主治肝癌。 【主要技術(shù)指標】該方對HAC小鼠移植性肝癌具有明顯的抑制作用，且呈量-效關(guān)系；對移植性肝癌病理組織學觀察和Cmias98A圖象分析表明腫瘤病灶發(fā)生壞死，且壞死率與模型組有顯著差異。研究提示了抗癌扶正方的作用機理可能是抑制癌細胞增殖，并可以下調(diào)突變型P53和bcl-2基因，增強免疫功能，升高白細胞和脾指數(shù)，但對fas基因和癌細胞周期無明顯影響。 【推廣應用前景】原發(fā)性肝癌生存期短，發(fā)病率高，是世界上嚴重危害人類健康的最常見的十種惡性腫瘤之一。目前，手術(shù)切除是首選的治療方法，但此法多適合于亞臨床肝癌和小肝癌，其治愈率亦僅為15%～30%，5年復發(fā)率達40%～80%。而且，由于肝癌起病隱匿，缺乏特異性癥狀，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已是中晚期，故相當一部分患者已失去手術(shù)切除機會。姑息性介入手術(shù)或化療等療法又有明顯的毒副作用，許多病人難以耐受。因此，中醫(yī)藥及其他新技術(shù)、新藥物有機結(jié)合的綜合治療措施已得到腫瘤治療界廣泛認可。 本項目在全國著名中醫(yī)內(nèi)科學專家、國家級名老中醫(yī)、南京中醫(yī)藥大學周仲瑛教授的臨床經(jīng)驗方基礎(chǔ)上，按照《新藥注冊管理辦法》的要求研制成顆粒劑，具有較好的推廣應用價值。 【進展情況】已完成臨床前主要研究工作。

本發(fā)明提供了一種含有長春新堿和噻唑烷化合物ZYF?38的抗癌藥物組合物。本發(fā)明可以顯著提高療效。比單組份治療，本藥物組合物具有明顯的協(xié)調(diào)作用，具有增效作用。藥物聯(lián)合使用，可以降低抗性的產(chǎn)生。本發(fā)明毒副作用小。

紫杉醇具有良好的抗癌活性，成為第三代抗腫瘤藥物。紫杉醇治療卵巢癌、乳腺癌有良好的效果，對治療前列腺癌、上腸胃道癌、小細胞性和非小細胞性肺癌前景良好。由于紫杉醇幾乎不溶于水（每升水溶解0.25毫克），使用中需加入助溶劑。然而其乳針中助溶劑可導致病人嚴重過敏甚至個別死亡，從而制約了其應用。 南開大學研發(fā)的“水溶性抗癌藥紫杉醇復合物的制備”，采用超分子技術(shù)制備并分離得到含有兩個環(huán)糊精空腔的多胺橋聯(lián)雙環(huán)糊精和紫杉醇復合物固體，將紫杉醇本身幾乎為零的水溶性提高到大約2.0mg/ml，大大提高了

約 30%的人類腫瘤是由于 ras 原癌基因突變后激活導致 RAS 蛋 白表達水平增高造成的。以 ras 信號通路為靶標的抗腫瘤治療也成為 腫瘤治療學的研究熱點，因此，RAS 已成為公認的篩選抗癌藥物靶 標。2005 年 12 月 20 日美國 FDA 批準的晚期腎細胞癌治療藥物 Nexavar, 其直接靶標就是 Ras&

約 30%的人類腫瘤是由于 ras 原癌基因突變后激活導致 RAS 蛋白 表達水平增高造成的。以 ras 信號通路為靶標的抗腫瘤治療也成為腫 瘤治療學的研究熱點，因此，RAS 已成為公認的篩選抗癌藥物靶標。 2005 年 12 月 20 日美國 FDA 批準的晚期腎細胞癌治療藥物 Nexavar, 其直接靶標就是 Ras 信號途徑，可抑制 Raf/MEK /ERK 信 號傳導通路，直接抑制腫瘤生長。 蘭州大學根據(jù)中藥復方等的特性，經(jīng)過數(shù)年艱苦努力，通過大量 高通量篩選分析

本發(fā)明涉及一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物，包括：(1)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(2)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鋅同雙核配合物的合成；(3)硫氰酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成；(4)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(5)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成，并針對上述化合物進行藥理學分析研究。本發(fā)明化合物具抗癌活性作用，適合在抗癌領(lǐng)域中使用，具有較大的醫(yī)學和藥學價值，為抗癌藥物的研究開發(fā)和應用推廣提供了一條重要的依據(jù)。該發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物的合成方法，并進行了藥理學分析，證明該化合物的具抗癌活性作用，適合在抗癌領(lǐng)域中使用。本發(fā)明方法找到了一種新的藥物合成方法，具有較大的醫(yī)學和藥學價值，為抗癌藥物的研究開發(fā)和應用推廣提供了一條重要的依據(jù)

本發(fā)明以四苯基卟啉金(III)為先導化合物，在卟啉環(huán)上引入不同較強極性基團改善分子的對稱性，且通過較強極性基團的引入促進這類化合物在水中溶解能力，并強化多取代氯化四苯基卟啉金化合物對癌細胞的靶向作用。

共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質(zhì)激素抑制藥及抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)：   氨魯米特的抗癌機理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。進而抑制腫瘤細胞的生長。臨床適應癥是：用于絕經(jīng)后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質(zhì)醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質(zhì)功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質(zhì)。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴重影響該藥物的新藥開發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結(jié)構(gòu)見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術(shù)先進性：共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學性質(zhì)外，其流動性、化學穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發(fā)和應用前景[1-3]。 推廣應用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術(shù)是其中比較有效的一種手段，該合成技術(shù)不需要特殊條件和設(shè)備，成本低、容易實現(xiàn)。具有開發(fā)成新藥的市場應用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻報道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻報道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻報道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

已有樣品/n癌癥化療耐藥是當前癌癥治療過程中亟待解決的問題。MHO7 預期作為一類新藥以癌癥化療伴侶的形式促進化療效果，減少耐藥，具有良好的社會和經(jīng)濟效益，可以高產(chǎn)、低成本、綠色環(huán)保地合成MHO7 化合物。項目團隊獲得多項專利：一種高產(chǎn)蛇孢假殼類化合物菌株焦曲霉TKYX429 及其應201310186483.4 ；一種蛇孢假殼素類化合物母核合成基因AuOS 及其應用2015101301636；PCT 申請?zhí)朠CT/2016/076