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在有機(jī)合成上，藥物導(dǎo)向的有機(jī)合成，特別是快速、有效地合成高光學(xué)純度的具有藥物或生物活性的有機(jī)分子一直是一種挑戰(zhàn)性的工作。因此，盡管在藥物為導(dǎo)向的手性合成領(lǐng)域有很大的創(chuàng)新要求，但是到目前為止，有效的合成方法的發(fā)展及最終應(yīng)用于新型藥物的發(fā)現(xiàn)仍然是稀少的。神經(jīng)炎癥治療有關(guān)的抗炎解熱藥物目前在臨床上是一種重要而且昂貴的藥物，對(duì)它的有效使用已經(jīng)作為一種治療策略去治療伴有神經(jīng)炎癥的腦部疾病。例如：阿茲海默氏癥(P.Eikelenboom，E.van Exel，J.J.Hoozemans，R.Veerhuis，A

成果簡介：耐藥菌感染是臨床十大重大疾病，被列入國家重大新藥創(chuàng)制計(jì)劃 優(yōu)先發(fā)展方向。紅霉素作為臨床重要的抗生素，臨床安全性高，適用頭孢過 敏人群，而且對(duì)于一些臨床微生物有特殊的療效（如支原體，幽門螺旋桿菌、 軍團(tuán)菌屬等）。但紅霉素的耐藥性非常嚴(yán)重，越南(92.1%), 臺(tái)灣(86%), 韓國 (80.6%),  香港(76.8%),  中國大陸(73.9%

【發(fā) 明 人】王小龍；張大成【摘要】本發(fā)明涉及一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥Celebrex(塞來昔布)的合成方法，該發(fā)明以化合物一和化合物二為原料，在硫酸銅和抗壞血酸共同催化下，分子間通過[3+2]偶極環(huán)加成反應(yīng)合成塞來昔布分子的吡唑壞，從而合成了塞來昔布(見圖1)。該方法操作簡單，條件溫和，收率較高，是一種有效合成塞來昔布的新方法。

● 項(xiàng)目簡介：細(xì)菌生物膜是細(xì)菌互相粘連形成的模樣物，對(duì)大多數(shù)抗生素耐藥，其耐藥性比浮游菌可高達(dá)100倍。近年來細(xì)菌生物膜疾病日益嚴(yán)重、治療難度極大，目前尚無抗細(xì)菌生物膜藥物上市。YycG/YycF雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的生長和生物膜形成具有重要的調(diào)控作用，可以作為理想的藥物靶標(biāo)篩選抗生物膜先導(dǎo)化合物。對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化改造，評(píng)價(jià)其藥效，研究候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征并對(duì)其安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，探討其成藥性，可能產(chǎn)生創(chuàng)新性強(qiáng)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的候選新藥。● 應(yīng)用前景：通過生物信息學(xué)分析，在表皮葡萄球菌全基因組中共發(fā)現(xiàn)了16對(duì)雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。選擇其中一組YycG/YycF 系統(tǒng)中的組氨酸激酶YycG的保守功能域HATPase_c作為候選抗菌藥物靶點(diǎn)，通過高通量虛擬篩選獲得了具有抑制生物膜作用的小分子化合物，能夠可特異性地作用于葡萄球菌屬等革蘭陽性球菌，對(duì)革蘭陰性菌無抑菌作用，且對(duì)哺乳類細(xì)胞毒性作用低。對(duì)表皮葡萄球菌已形成生物膜中的細(xì)菌具有殺傷作用，同時(shí)也可使細(xì)菌生物膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，很好的抑制了生物膜的形成。以其中兩個(gè)小分子化合物作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，已經(jīng)獲得30個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的衍生物。通過表皮葡萄球菌生物膜殺傷實(shí)驗(yàn)證明，其中5個(gè)化合物的MIC，MBC和抑制生物膜濃度均不同程度的優(yōu)于先導(dǎo)化合物。化合物H5-10的MIC，MBC和抑制生物膜濃度分別達(dá)到1.5，3.1，25μM。目前該項(xiàng)目的技術(shù)水平居于國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進(jìn)水平。本項(xiàng)目已申請(qǐng)并獲得授權(quán)2項(xiàng)國家發(fā)明專利。

【項(xiàng)目來源】南京中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)基金項(xiàng)目。 【類    別】名中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方。 【劑    型】涂膜劑。 【功能主治】清熱瀉火，消腫解毒，涼血止痛，斂瘡生肌。 【處方來源】南京中醫(yī)藥大學(xué)資深中醫(yī)專家根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合本人40多年臨床經(jīng)驗(yàn)自主研創(chuàng)中藥新制劑。本處方設(shè)計(jì)合理，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，經(jīng)長期的臨床驗(yàn)證，療效確切。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 1、藥學(xué)研究：已完成了藥物提取、分離、成型工藝研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，長期穩(wěn)定性考察和藥物透膜吸收試驗(yàn)。 2、藥效學(xué)和毒理學(xué)研究：靜炎康涂膜劑可以對(duì)抗炎癥早期毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)、可明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳腫脹度；對(duì)熱板法引起的小鼠舔后足反應(yīng)有明顯的抑制作用；靜炎康涂膜劑高中劑量組能使輸出枝、輸入枝管徑明顯擴(kuò)張，并使血液流速明顯增快，有顯著性作用。Buehler試驗(yàn)結(jié)果表明，靜炎康組（為人等效量的72倍）未發(fā)現(xiàn)致敏性。靜炎康對(duì)動(dòng)物正常皮膚或破損皮膚均未發(fā)現(xiàn)明顯急性毒性作用。 【推廣應(yīng)用前景】本課題研究，不僅能填補(bǔ)臨床中藥外用靜脈炎制劑的空白，還能積極有效地防治靜脈炎的發(fā)生與發(fā)展，這對(duì)于提高廣大病人的生存與生活質(zhì)量、保護(hù)廣大病人的健康，進(jìn)而提高勞動(dòng)生產(chǎn)力，具有重要意義和較高的實(shí)用價(jià)值，由于本病發(fā)病率高，預(yù)計(jì)一經(jīng)市場推廣應(yīng)用，必將產(chǎn)生良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。 【進(jìn)展情況】已完成臨床前主要研究工作；申請(qǐng)國家發(fā)明專利1項(xiàng)。

本發(fā)明提出用于鑒定蘋果抗炭疽菌葉枯病的SSR分子標(biāo)記，所述分子標(biāo)記分別為S0607039；S0607001；S0506206；S0506078,S0506001S0405195,S0405127,S0304673,S0304011。本發(fā)明還提出擴(kuò)增用于鑒定蘋果抗炭疽菌葉枯病的SSR分子標(biāo)記的引物。本發(fā)明通過自行設(shè)計(jì)的SSR標(biāo)記對(duì)蘋果抗炭疽菌葉枯病基因進(jìn)行了分子標(biāo)記，確定所在的染色體位置及遺傳距離，構(gòu)建了緊密連鎖的遺傳圖譜。距離抗性基因最近的分子標(biāo)記能準(zhǔn)確的鑒定出蘋果對(duì)炭疽菌葉枯病的抗性，為蘋果生產(chǎn)實(shí)踐及抗性育種提供有效工具，并為下一步抗性基因的克隆及功能驗(yàn)證奠定了良好的基礎(chǔ)。

紫歸子?jì)D炎栓是以著名老中醫(yī)的經(jīng)方為基礎(chǔ)，采用先進(jìn)的提取技術(shù)和制劑技術(shù)，研制的一種用于治療陰道炎的純中藥制劑，目前暫定名為紫歸子?jì)D炎栓。 技術(shù)優(yōu)勢有: 1）本配方以組分配伍的原則，進(jìn)行了活性篩選，是的活性組分更集中，藥效更好 2）提取工藝及制劑工藝參數(shù)優(yōu)化均考慮了交互作用，使得生產(chǎn)工藝技術(shù)性更強(qiáng)； 3）質(zhì)量穩(wěn)定均一。4）已建立可行的定性及定量質(zhì)控方法及標(biāo)準(zhǔn)；5）通過甘肅省科技廳成果鑒定，達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平。前期可首先申報(bào)醫(yī)院制劑，待有一定的臨床資料后，可進(jìn)一步申報(bào)中藥六類。該項(xiàng)目具有廣泛的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)

本項(xiàng)目從仿生模擬蛋白質(zhì)促進(jìn)牙本質(zhì)及牙釉質(zhì)再礦化的角度出發(fā)，合成表征一系列具有不同代數(shù)及改性基團(tuán)的PAMAM型樹枝狀高分子，考察其對(duì)牙本質(zhì)及牙釉質(zhì)再礦化過程中晶核形成、礦物質(zhì)沉降和富集的促進(jìn)作用及其作用機(jī)理，包括相關(guān)的細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。主要研究成果如下：1. 成功合成了磷酸和羧酸改性的聚酰胺-胺樹枝狀高分子（PAMAM-PO3H2和PAMAM-COOH）。通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，這兩種改性的PAMAM都能誘導(dǎo)牙本質(zhì)和牙釉質(zhì)礦化，修復(fù)受損牙體硬組織。2.成功合成了阿倫磷酸（ALN）改性的羧酸化聚酰胺-胺樹枝狀高分子ALN-PAMAM-COOH，并通過體外模擬實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ALN-PAMAM-COOH具有1. 原位誘導(dǎo)牙釉質(zhì)再礦化的功能，并對(duì)HA有強(qiáng)特異吸附和誘導(dǎo)再礦化的功能，且誘導(dǎo)礦化四周后的牙釉質(zhì)表面硬度可恢復(fù)至95.5%，涂層附著力強(qiáng)。 在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，羧酸改性的四代聚酰胺-胺樹枝狀大分子能同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥物緩釋和誘導(dǎo)受損牙本質(zhì)礦化的功能，利用樹枝狀高分子本身可載藥的特點(diǎn)將三氯生載入PAMAM-COOH，制備的復(fù)合體系可以吸附在牙本質(zhì)表面。可實(shí)現(xiàn)三氯生的緩慢釋放并能同時(shí)誘導(dǎo)牙本質(zhì)礦化，因此該材料同時(shí)具有負(fù)載活性物質(zhì)（如抗菌藥物）和修復(fù)受損牙齒的功能。 主要技術(shù)指標(biāo)：1. 本項(xiàng)目制備的磷酸或羧酸改性的樹枝狀高分子具有原位誘導(dǎo)牙本質(zhì)及牙釉質(zhì)礦化（硬度修復(fù)95%以上）的功能，且能夠用于三氯生等牙齒常用藥物的緩釋，因此既可作為牙齒修復(fù)添加劑也可作為牙齒護(hù)理添加劑，并同時(shí)可用于負(fù)載其它活性物質(zhì)。 本項(xiàng)目用來修復(fù)受損牙本質(zhì)和牙釉質(zhì)的樹枝狀高分子具有良好的生物相容性，且在口腔環(huán)境中沒有生物毒性，因此可用作制備牙齒護(hù)理和修護(hù)產(chǎn)品的添加劑。 應(yīng)用范圍： 牙科護(hù)理產(chǎn)品、牙科用醫(yī)療器械。項(xiàng)目目前已進(jìn)入小批量生產(chǎn)階段，成果權(quán)屬為我校獨(dú)自擁有。

本項(xiàng)目從仿生模擬蛋白質(zhì)促進(jìn)牙本質(zhì)及牙釉質(zhì)再礦化的角度出發(fā)，合成表征一系列具有不同代數(shù)及改性基團(tuán)的PAMAM型樹枝狀高分子，考察其對(duì)牙本質(zhì)及牙釉質(zhì)再礦化過程中晶核形成、礦物質(zhì)沉降和富集的促進(jìn)作用及其作用機(jī)理，包括相關(guān)的細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。主要研究成果如下： 1.成功合成了磷酸和羧酸改性的聚酰胺-胺樹枝狀高分子（PAMAM-PO3H2和PAMAM-COOH）。通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，這兩種改性的PAMAM都能誘導(dǎo)牙本質(zhì)和牙釉質(zhì)礦化，修復(fù)受損牙體硬組織。 2.成功合成了阿倫磷酸（ALN）改性的羧酸化聚酰胺-胺樹枝狀高分子ALN-PAMAM-COOH，并通過體外模擬實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ALN-PAMAM-COOH具有原位誘導(dǎo)牙釉質(zhì)再礦化的功能，并對(duì)HA有強(qiáng)特異吸附和誘導(dǎo)再礦化的功能，且誘導(dǎo)礦化四周后的牙釉質(zhì)表面硬度可恢復(fù)至95.5%，涂層附著力強(qiáng)。 3.在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，羧酸改性的四代聚酰胺-胺樹枝狀大分子能同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥物緩釋和誘導(dǎo)受損牙本質(zhì)礦化的功能，利用樹枝狀高分子本身可載藥的特點(diǎn)將三氯生載入PAMAM-COOH，制備的復(fù)合體系可以吸附在牙本質(zhì)表面。可實(shí)現(xiàn)三氯生的緩慢釋放并能同時(shí)誘導(dǎo)牙本質(zhì)礦化，因此該材料同時(shí)具有負(fù)載活性物質(zhì)（如抗菌藥物）和修復(fù)受損牙齒的功能。

本項(xiàng)目所涉及的多糖是以蝙蝠蛾擬青霉為原料，定向篩選的具有抗糖尿病、抗氧化、抗腎炎作用的活性多糖，能夠有效加速血糖代謝，保護(hù)糖尿病患者肝、腎功能，抑制糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。技術(shù)創(chuàng)新情況： ⑴ 完成抗糖尿病腎病活性的蝙蝠蛾擬青霉多糖的制備，該多糖分子量為3000-10000kDa，構(gòu)成多糖糖鏈的單糖分子包括D-阿拉伯糖、D-甘露糖及D-葡萄糖。 ⑵ 通過db/db小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，證明該多糖組成具有顯著的降血糖、降血脂、抗氧化、抗腎炎活性。該多糖通過調(diào)節(jié)機(jī)體Nrf2/HO-1信號(hào)通路，抑制NF-KB相同蛋白的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)其抗糖尿病腎病活性。