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揭示了呼吸道上皮NLRP3炎癥小體可介導(dǎo)鼻病毒引起的上皮細(xì)胞IL-1b的釋放、細(xì)胞焦亡和粘液產(chǎn)生，以上細(xì)胞免疫反應(yīng)和功能的改變是鼻病毒誘導(dǎo)氣道黏膜重塑的重要機(jī)制。?該研究利用人原代鼻上皮細(xì)胞3D培養(yǎng)模型模擬呼吸道上皮的功能和特性，確定鼻病毒所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫和功能改變依賴(lài)于DDX33/DDX58–NLRP3–caspase-1–GSDMD 信號(hào)軸；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)鼻病毒感染的患者鼻黏膜上皮更容易出現(xiàn)杯狀細(xì)胞增生的病理改變，且粘液增多的上皮中NLRP3和IL-1b表達(dá)水平較正常上皮或單純基細(xì)胞增生的上皮有顯著升高。       該研究揭示了NLRP3炎癥小體在鼻病毒引起的呼吸道上皮細(xì)胞免疫和功能改變中的關(guān)鍵作用，證明了呼吸道上皮炎癥小體在調(diào)控黏膜（宿主）- 病原體相互作用的新機(jī)制，為NLRP3炎癥小體作為控制氣道慢性炎癥的干預(yù)靶點(diǎn)提供了理論基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化意義。

中試階段/n重組溶瘤 II 型單純皰疹病毒(OH2)注射劑屬于腫瘤免疫與腫瘤基因治療 I 類(lèi)生物創(chuàng)新藥物，是繼腫瘤手術(shù)、放療和化療治療三大傳統(tǒng)手段后的第四大常規(guī)治療手段， 具有安全性高、靶向性好、殺傷效率高、副作用小和成本低等特點(diǎn)。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，OH2 注射劑對(duì)結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等實(shí)體瘤具有良好的治療效果。同時(shí)， OH2可與聯(lián)合化療、放療、單抗類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用。OH2 注射劑已完成主細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)建立、OH2 三級(jí)種子批建立、初步穩(wěn)定性研究等臨床前研究和新藥審評(píng)相關(guān)工作，

01. 成果簡(jiǎn)介 中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）是2012年在中東地區(qū)首先發(fā)現(xiàn)的一種新型冠狀病毒，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）同屬于β冠狀病毒，能夠引發(fā)嚴(yán)重的人類(lèi)呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)表明，MERS-CoV已造成全球27個(gè)國(guó)家2428例感染，致死率高達(dá)35%。 MERS-CoV表面刺突蛋白（Spike）蛋白是病毒顆粒與細(xì)胞受體二肽基肽酶4（DPP4）作用的關(guān)鍵蛋白，也是MERS-CoV疫苗與保護(hù)性單克隆抗體研究的熱門(mén)靶點(diǎn)。本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在靶向刺突蛋白的高活性中和抗體篩選、鑒定、分子結(jié)構(gòu)研究中取得了一系列突破。本團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首批報(bào)道了兩株人源MERS-CoV中和抗體MERS-4與MERS-27，它們均能高效抑制假病毒與活病毒對(duì)體外培養(yǎng)細(xì)胞的侵染，在動(dòng)物模型中也顯示了很好的保護(hù)作用。該團(tuán)隊(duì)還綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)以及病毒學(xué)研究方法闡明了這兩株抗體識(shí)別Spike受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）的不同位點(diǎn)，并阻斷Spike與受體DPP4的結(jié)合。 本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)還利用一種稀有黑猩猩腺病毒AdC68為載體，搭載MERS-CoV表面全長(zhǎng)的Spike蛋白，在轉(zhuǎn)基因小鼠（hDPP4-KI）模型中，一次滴鼻免疫即可誘導(dǎo)產(chǎn)生長(zhǎng)期保護(hù)性免疫反應(yīng)，并完全預(yù)防小鼠感染或降低感染后的疾病進(jìn)展速度。解決了目前研發(fā)的MERS-CoV疫苗大多需要進(jìn)行多次免疫注射的復(fù)雜程序問(wèn)題。進(jìn)一步的抗體分析表明，免疫動(dòng)物血清中含有廣譜高滴度針對(duì)RBD的多克隆和單克隆中和抗體，能夠有效阻斷病毒與受體DPP4的結(jié)合，從而解析了其長(zhǎng)期保護(hù)性免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)和機(jī)制，為疫苗下一階段進(jìn)入大動(dòng)物模型和人體臨床試驗(yàn)做好了準(zhǔn)備。                        MERS-CoV及其相關(guān)中和抗體和疫苗研究時(shí)間軸AdC68-S重組疫苗在hDPP4-KI轉(zhuǎn)基因小鼠模型上的保護(hù)效果02. 應(yīng)用前景 本項(xiàng)成果可應(yīng)用于治療或預(yù)防中東呼吸綜合征冠狀病毒的抗體藥物及疫苗候選物。03. 知識(shí)產(chǎn)權(quán) 本項(xiàng)成果已申請(qǐng)4項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利，其中3項(xiàng)已授權(quán)。04. 團(tuán)隊(duì)介紹 本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)由生命學(xué)院實(shí)驗(yàn)室與醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合組成，兩位實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人分別為清華大學(xué)生命學(xué)院和醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，主要研究方向分別為結(jié)構(gòu)生物學(xué)與病毒學(xué)，已發(fā)表國(guó)內(nèi)外高水平學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，聯(lián)合申請(qǐng)專(zhuān)利4項(xiàng)。05.合作方式 技術(shù)許可。06.聯(lián)系方式 郵箱：zhangxinrui@tsinghua.edu.cn

全球肆虐的新型冠狀病毒肺炎對(duì)世界各國(guó)人民的生命健康造成了嚴(yán)重的損害，對(duì)國(guó)際經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生巨大沖擊。加深對(duì)突發(fā)新型傳染性疾病的全面認(rèn)識(shí)，分析新型冠狀病毒肺炎的流行病學(xué)特征，預(yù)測(cè)新型冠狀病毒肺炎的傳播趨勢(shì)成為了應(yīng)對(duì)疫情最為迫切的需求。馬婷團(tuán)隊(duì)基于深度數(shù)據(jù)挖掘，建立輸入風(fēng)險(xiǎn)及傳染病傳播動(dòng)力學(xué)模型，通過(guò)與深圳市疾控中心、深圳市三院、黑龍江省疾控中心、美國(guó)約翰霍普金斯公共衛(wèi)生學(xué)院專(zhuān)家的密切合作，建立精準(zhǔn)度更高、更為個(gè)性化的預(yù)測(cè)模型，第一時(shí)

常溫保存性能穩(wěn)定 防止理化特性的改變，凍干試劑水份含量非常低，使其穩(wěn)定性提高，避免酶等粘稠度高的組分損耗。 快速活化 遇水即化并恢復(fù)原有試劑的理化特性和活性。 無(wú)需冷鏈運(yùn)輸 常溫下可運(yùn)輸，解決了冷鏈運(yùn)輸中因溫度失控導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降的不足，降低了運(yùn)輸過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)和損耗。 操作更簡(jiǎn)單，零損耗 凍干試劑預(yù)分裝到八聯(lián)管，避免反復(fù)凍融導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果誤差。縮短了整個(gè)PCR檢測(cè)過(guò)程的時(shí)長(zhǎng)，極大地提高臨床檢驗(yàn)效率。 高便捷性 八聯(lián)管一物兩用（既作為凍干試劑裝載容器，又作為PCR實(shí)驗(yàn)反應(yīng)容器），無(wú)需體系配制，簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)操作。 固態(tài)試劑真空包裝 試劑成分緊貼八聯(lián)管底部，避免了運(yùn)輸過(guò)程中由于顆粒的不固定性而導(dǎo)致顆粒破損變成粉末造成一定的損耗，增加產(chǎn)品實(shí)用性。

本發(fā)明是關(guān)于治療腸病毒71(EV71)感染的式(M)化合物、藥物組合物，以及這類(lèi)化合物的合成方法、制劑方法和用于這些合成中的化合物。具體地，本發(fā)明提供一類(lèi)己內(nèi)酰胺類(lèi)化合物，含有這類(lèi)化合物的藥物組合物及這類(lèi)化合物治療EV71感染的方法。本發(fā)明基于EV713C蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)特征，通過(guò)結(jié)合活性區(qū)域的結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計(jì)一系列含六元內(nèi)酰胺類(lèi)3C蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的第一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其提供的己內(nèi)酰胺類(lèi)抑制劑，可有效抑制EV713C蛋白酶。本發(fā)明的第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供的己內(nèi)酰胺類(lèi)抑制劑，可有效抑制SARS病毒主蛋白Nsp5蛋白酶。本發(fā)明的第三個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以用于制備治療半胱氨酸蛋白酶誘發(fā)疾病藥物，如小兒麻痹癥、普通感冒等。通過(guò)生物活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物II，III，VII，對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)中的EV71病毒顯示了非常好的抑制活性，在活體內(nèi)具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)一類(lèi)抗腸病毒71特別有效的小分子化合物，并提供用于所說(shuō)蛋白酶抑制劑化合物合成的中間體和這些合成的合成方法。

【發(fā) 明 人】郭立瑋；楊進(jìn)；卞慧敏；龔婕寧；劉陶世【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種治療呼吸系統(tǒng)病毒感染性疾病的中藥制劑，屬中藥領(lǐng)域。【摘要】本發(fā)明涉及一種治療呼吸系統(tǒng)病毒感染性疾病的中藥制劑，由原料藥金銀花1-12重量份，白僵蠶1-6重量份，蟬蛻1-6重量份，生地1-12重量份，黃芩1-6重量份，黃連1-6重量份，黃柏1-6重量份制成，配伍藥物上可接受的輔料，制成糖漿劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑或片劑等各種口服劑型。本中藥運(yùn)用中醫(yī)學(xué)“扶正祛邪”和“養(yǎng)陰托邪”理論組方而成，體現(xiàn)了“祛邪務(wù)早、透邪外解和預(yù)護(hù)其虛”的指導(dǎo)思想；對(duì)人體免疫功能具有明顯調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)淋轉(zhuǎn)，增加抗體，增加淋巴細(xì)胞DNA合成和IL-2的產(chǎn)生，同時(shí)又有類(lèi)似腎上腺皮質(zhì)繳素的作用，對(duì)許多病毒性疾病初起時(shí)免疫功能抑制的病理有很好的作用。

腹瀉是導(dǎo)致仔豬死亡的頭號(hào)疾病，每年給我國(guó)生豬生產(chǎn)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)損失。目前，導(dǎo)致仔豬高發(fā)病率和高死亡率的主要致病原是變異株豬流行性腹瀉病毒（vPEDV）和新現(xiàn)豬丁型冠狀病毒（Porcine deltacoronavirus, PDCoV）。然而，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)防控vPEDV和PDCoV感染致病的疫苗。 本科技成果是我校動(dòng)科院預(yù)防獸醫(yī)學(xué)以唐玉新教授為首的科研團(tuán)隊(duì)聚焦于豬腸道腹瀉病原研究，成功分離出穩(wěn)定、高滴度的vPEDV和PDCoV為基礎(chǔ)成功研制而成。PDCoV是導(dǎo)致仔豬腹瀉的新現(xiàn)豬丁型冠狀病毒，該團(tuán)隊(duì)在我國(guó)大陸本土首先發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行了系統(tǒng)研究，成果率先在國(guó)際SCI源刊物報(bào)道，該論文已成為ESI熱點(diǎn)論文（2015）和高被引論文（2016），實(shí)現(xiàn)了江西農(nóng)業(yè)大學(xué)高被引論文零的突破（引自：基于ESI的江西農(nóng)業(yè)大學(xué)優(yōu)勢(shì)學(xué)科評(píng)估分析報(bào)告（第1期），圖書(shū)館信息簡(jiǎn)報(bào)，2017年6月）。vPEDV+PDCoV疫苗創(chuàng)制工作，獲得“十三五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)資助（2017YFD0500600），目前已經(jīng)完成實(shí)驗(yàn)室階段等工作，即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；成果目前已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給國(guó)內(nèi)一家疫苗上市公司，轉(zhuǎn)讓金額1500萬(wàn)元。本項(xiàng)目研究產(chǎn)品有望成為我國(guó)一類(lèi)新獸藥，上市后，將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，據(jù)估算，每年可減少仔豬死亡約1000萬(wàn)頭，創(chuàng)造直接經(jīng)濟(jì)效益>100億元，對(duì)提高生豬生產(chǎn)效益，降低動(dòng)物病原對(duì)人類(lèi)的威脅，保障人類(lèi)健康和動(dòng)物源食品安全，維持CPI穩(wěn)定均可起到十分的重要作用。

本技術(shù)成果是以人類(lèi)II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)為藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選獲得 一系列可能具有人類(lèi)II型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制活性的化合物。在細(xì)胞水平對(duì)篩選獲得的化合物進(jìn)行抗KSHV裂解 復(fù)制抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其中一類(lèi)新型苯駢α-吡喃酮類(lèi)化合物可以有效抑制KSHV的裂解復(fù)制，且只有很低的 細(xì)胞毒性。此后在同屬人類(lèi)γ皰疹病毒的EBV病毒上對(duì)此類(lèi)化合物進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證實(shí)此類(lèi)化合物對(duì)EBV 裂解復(fù)制同樣具有抑制作用，并保持較低毒性。通過(guò)拓?fù)涿腹δ芤种茖?shí)驗(yàn)證實(shí)其中部分化合物明確具有人 類(lèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑活性。 此類(lèi)苯駢α-吡喃酮類(lèi)化合物可用于治療或預(yù)防K SHV感染引起的相關(guān)疾病，如經(jīng)典型卡波西氏肉 瘤（C l a s s i c-K S）、艾滋病相關(guān)型卡波西氏肉瘤（A ID S-K S）、器官移植相關(guān)型卡波西氏肉瘤（ p o s t- transplant KS）、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、卡斯特萊曼病等，同時(shí)亦有望用于治療或預(yù)防EBV感染引起的傳 染性單核細(xì)胞增多癥、非洲兒童淋巴瘤和鼻咽癌的疾病。

北京師范大學(xué)病毒進(jìn)化溯源技術(shù)服務(wù)采購(gòu)項(xiàng)目競(jìng)爭(zhēng)性磋商