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2020年3月3日，預印本服務器和早期研究平臺SSRN上發(fā)布了一篇《柳葉刀》預印本（Preprints with The Lancet）研究成果，題為“Women May Play a More Important Role in the Transmission of the Corona Virus Disease (COVID-19) than Men”，武漢大學人民醫(yī)院團隊首次分析了女性在新型冠狀病毒傳播中可能存在的特殊性。研究團隊來自武漢大學人民醫(yī)院腫瘤科、老年醫(yī)學科、重癥加強醫(yī)療科等多個科室，通訊作者為該院消化內(nèi)科主任醫(yī)師董衛(wèi)國與該院耳鼻喉科主任醫(yī)師許昱。 這一研究首次表明，女性在COVID-19的傳播上表現(xiàn)出不同于男性的特征，女性不僅癥狀相對較輕，而且比男性有更長的潛伏期，這可能是因為女性天生具有比男性更強的抗病毒免疫力。團隊呼吁，在篩查過程中，無論女性是否有癥狀，只要接觸史明確，就應對她們進行核酸測試，受醫(yī)學觀察的女性隔離期也應超過14天。團隊表示，迄今為止，COVID-19已被確定為具有高度傳染性的病毒，并在全球多個國家和地區(qū)暴發(fā)。目前，各種研究已經(jīng)報道了其流行病學、臨床特征、預后和治療經(jīng)驗等，但是尚無關于女性在該疾病傳播中的具體流行病學研究。研究人員認為，女性的特點可能成為影響COVID-19傳播的一個關鍵點。根據(jù)此研究的結(jié)果，研究團隊呼吁中國及世界其他國家或地區(qū)盡快對女性采取差異化的疾控措施。例如，在篩查過程中，應該對接觸史明確的女性直接進行核酸測試，無論是否有癥狀，受醫(yī)學觀察的女性隔離期也應超過14天。 研究團隊還呼吁中國疾病預防控制中心和其他衛(wèi)生部門“進一步研究女性在這一疾病流行中的作用，盡早為女性單獨制定隔離和診斷計劃（We call on China and the rest of the world to adopt differential control measures for women as soon as possible）”，并表示，“也許這將加快這一疾病的終結(jié)并降低其控制成本（Perhaps this will speed up the end of the epidemic and reduce the cost of controlling it.）?！?

移動心肺儀（ECMO）已成功救治了一名新型冠狀病毒患者，但移動心肺儀（ECMO）應用范圍還比較小，只應用于新型冠狀病毒患者中“重癥中的危重癥患者”。目前對于新型冠狀病毒沒有特效抗病毒藥物，治療以對癥、支持為主。激素治療并沒有說一定能改善愈后，但對于疾病的滲出期，激素可能會有一定作用，但有多大作用目前還沒有一個確切的說法。移動心肺儀（ECMO）其實已經(jīng)應用了幾十年的時間，特別是這幾年在急癥重癥治療中都得到了廣泛應用，不止救治肺炎，還救治了很多心臟衰竭的病人。但是，在本次疫情治療中還只在中南醫(yī)院、金銀潭醫(yī)院等武漢各大醫(yī)院，應用于新型冠狀病毒患者中“重癥中的危重癥患者”。

復旦大學生物醫(yī)學研究院藍斐課題組、復旦大學附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心新冠研究團隊與上海艾躍生物單抗部門組成的新冠病毒聯(lián)合應急攻關團隊傳來好消息。該團隊從新型冠狀病毒肺炎康復患者來源的樣本中，分離單B細胞并PCR克隆抗體可變區(qū)，快速獲取且篩選了上百株全人源抗體，發(fā)現(xiàn)其中多株可識別新冠病毒（WHO最新命名為“SARS-CoV-2”）RBD抗原。這項研究為開發(fā)全人源中和性抗體藥（Human NeutralizationAntibody）提供了有效的快速研發(fā)方案以及候選抗體。上述成果的最大特點在于，這些抗體是來自康復病人體內(nèi)天然產(chǎn)生的全人源新冠病毒抗體。據(jù)悉，組成應急攻關團隊的三方將進一步通過“產(chǎn)學研一體化”的方式緊密合作，繼續(xù)從近期康復者來源的樣本中篩選出更多病毒特異性抗體，完成中和性試驗，以期獲得可阻止病毒侵染人體細胞的全人源中和性抗體。應急攻關團隊積極響應科技部號召，把研究成果第一時間公布出來應用到戰(zhàn)勝疫情中，詳細數(shù)據(jù)和結(jié)果將會在近期發(fā)布。

武漢大學中南醫(yī)院生殖醫(yī)學中心副教授張銘等人在預印本網(wǎng)站MedRxiv上傳了一篇研究成果，題為《新冠感染對男性性腺功能影響的單中心研究》（Effect of SARS-CoV-2 infection upon male gonadal function: A single center-based study）。 研究對比81名育齡男性新冠患者和100名年齡相仿的健康男性后發(fā)現(xiàn)，前者的血清促黃體生成素（LH）和催乳素水平顯著升高，而睪酮與卵泡刺激素相對LH的比值顯著降低。LH是由腺垂體細胞分泌的一種糖蛋白類促性腺激素，可促進膽固醇在性腺細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為性激素。論文作者認為，雖然精液參數(shù)才是生殖腺功能的直接反映，但上述指標的改變也為新冠攻擊睪丸功能提供了首個間接的臨床證據(jù)。 81例男性新冠患者的基本數(shù)據(jù) 實驗組和對照組的性激素水平 綜合來看，研究人員認為LH升高和睪酮/LH比值降低可能由睪丸功能障礙引起，如間質(zhì)細胞損傷。查看全文

近日，上海大學的趙春華教授團隊在中國科學院科技論文預發(fā)布平臺ChinaXiv發(fā)表重要工作，在7名新冠肺炎患者中進行臨床實驗，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞移植療法能迅速、顯著改善重癥及危重癥患者的預后，有效規(guī)避細胞因子風暴，且無明顯副作用，為新冠肺炎患者的臨床治療提出新思路。目前認為，由于ACE2受體在肺泡2型細胞、血管內(nèi)皮細胞等高度、廣泛表達，因此新冠病毒一旦入侵人體即迅速擴散，并容易過度刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，進而觸發(fā)細胞因子風暴甚至導致死亡。最近發(fā)表在柳葉刀上的研究也顯示，重癥監(jiān)護室中的新冠肺炎重癥患者血漿細胞因子水平顯著升高，提示細胞因子風暴在新冠病毒致死過程中扮演的重要角色。針對這種情況，臨床采用激素治療抑制細胞因子的產(chǎn)生；采用非載體抗炎藥和大劑量維生素C降低炎癥反應的程度；或直接采用IL-6等細胞因子的單克隆抗體，減弱免疫系統(tǒng)的攻擊性。但是這些手段主要針對免疫反應的下游，作用較為片面，免疫調(diào)節(jié)作用不強。因此，研究者將目光轉(zhuǎn)向間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植：這是一項成熟可靠的技術，已在移植排異和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫介導的炎癥疾病治療中得到廣泛應用。間充質(zhì)干細胞存在于骨髓、器官間質(zhì)等結(jié)締組織中，具有極強的分化能力；可通過干擾抗原提呈細胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴細胞的增殖、誘導活化T細胞凋亡和影響樹突狀細胞的風化，進而起到免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用。在2020年1月23日至2月16日期間，研究者共征集了首都醫(yī)科大學附屬北京安佑醫(yī)院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重癥患者、4名重癥患者和2名輕癥患者，探究間充質(zhì)干細胞移植后14天內(nèi)，患者的免疫系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)功能變化，以及副作用的發(fā)生情況。新冠肺炎患者移植時間軸1. 無顯著不良反應間充質(zhì)干細胞移植前，患者存在高燒（38.5°C±0.5°C）、虛弱、呼吸急促和低氧飽和度的癥狀；移植后2?4天，所有患者的所有癥狀均消失，安靜時血氧飽和度上升至95％以上。此外，移植后兩小時內(nèi)未觀察到急性過敏反應，此后也未出現(xiàn)遲發(fā)性超敏反應或繼發(fā)感染，初步證明該療法的安全性。2. 迅速顯著改善患者臨床癥狀和生化指標研究中1例危重癥患者存在高血壓史，一度達到3級高血壓，1月31日接受間充質(zhì)干細胞移植，療效尤其顯著。其直接效應表現(xiàn)在：移植后2周內(nèi)，血漿淋巴細胞水平明顯下降，血漿C反應蛋白水平從105.5 g/L（2月1日達峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢復到10.1 g/L，表明炎癥反應迅速緩解；在不額外吸氧的情況下，血氧飽和度從89%升高至98%，表明肺泡換氣功能基本恢復。間充質(zhì)干細胞移植有效阻止免疫系統(tǒng)對器官的攻擊。2月1日，患者血漿天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶活性和肌紅蛋白分別激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝臟和心臟遭受嚴重損害；但這些功能性生化指標的水平均在移植后2?4天降至正常參考值，2月13日恢復至正常水平，分別為19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。另外，MSC移植能顯著加快治療進程。移植后4天，新冠肺炎危重癥患者呼吸頻率降至正常范圍、發(fā)燒和呼吸急促等癥狀消失。移植后9天，胸部CT成像顯示毛玻璃樣混濁和肺炎浸潤已大大減少。危重患者肺部影像學顯示癥狀改善3. 有效規(guī)避細胞因子風暴研究者通過質(zhì)譜流式分析發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞移植后，導致細胞因子風暴的元兇——過度活化的免疫細胞CXCR3 + CD4 + T細胞、CXCR3 + CD8 + T細胞和CXCR3 + NK細胞在3-6天內(nèi)消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid調(diào)控的樹突狀細胞數(shù)量急劇增加。另外，與安慰劑對照組相比，MSC治療組的TNF-α水平顯著降低而IL-10水平升高。以上結(jié)果在重癥患者中尤其顯著。輕癥和危重癥患者外周血細胞分析4. 間充質(zhì)干細胞本身不會感染新冠病毒研究者對患者體內(nèi)移植的間充質(zhì)干細胞作RNA測序，發(fā)現(xiàn)其不表達新冠病毒受體ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和營養(yǎng)因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表達，進一步證明了其免疫調(diào)節(jié)和保護功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表達，提示MSC后續(xù)分化為新冠病毒易感的肺泡2型細胞的潛在可能性。 移植患者血漿細胞因子的改變本研究為新冠肺炎重癥患者提出了除激素治療、抗炎治療以外的新思路，運用成熟的間充質(zhì)干細胞移植技術有效規(guī)避細胞因子風暴，大大減少副作用，并顯著促進治療的進展。該方法的安全可靠性已經(jīng)臨床實踐檢驗，為降低新冠重癥、危重癥患者的死亡率提供新的希望！參考文獻：Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. ChinaXiv. 28 Feb, 2020.張禮翼，等. 間充質(zhì)干細胞在器官移植中發(fā)揮免疫抑制作用及機制探討的研究進展. 器官移植. 2019.點擊查看原文

武漢大學人民醫(yī)院、武漢市金銀潭醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院等機構(gòu)的研究人員從血型角度出發(fā)，試圖找出ABO血型與COVID-19易感性的聯(lián)系。先前已有病毒感染的易感性與血型相關的研究。如諾如病毒和乙型肝炎有明確的血型敏感性，也有報道稱O型血的人被SARS冠狀病毒感染機會較低。 這項新研究發(fā)現(xiàn)，A型血的人更容易感染，O型血的人相對風險更低。相關研究成果以“Relationship between the ABO Blood Group and the COVID-19 Susceptibility”為題發(fā)表在預印本平臺medRxiv上。值得注意的是，這是首個新冠病毒（SARS-Cov-2）感染和血型關系的研究。具體來說，研究人員共納入1775例武漢金銀潭醫(yī)院COVID-19患者（包含206例死亡病例）、113例武漢大學人民醫(yī)院COVID-19患者、285例深圳第三人民醫(yī)院COVID-19患者的ABO型血液樣本，并以武漢3694名和深圳23386名正常人最近兩次ABO血型分布調(diào)查作為對照組。統(tǒng)計分析采用的方法是單因素方差分析 (one-way ANOVA)和雙尾(2-tailed)卡方檢驗。作者還采用隨機效應模型(REM)，對不同醫(yī)院的數(shù)據(jù)進行Meta分析，置信區(qū)間為95%，并且計算了OR值。結(jié)果顯示，武漢市3694名正常人的ABO血型百分比分別為，A型32.16％、B型24.90％、AB型9.10％、O型33.84％。武漢市金銀潭醫(yī)院的1775例COVID-19患者的ABO血型百分比分別為，A型37.75％、B型26.42％、AB型10.03％、O型25.80％?？偨Y(jié)來說， 不同血型人群感染SARS-CoV-2的相關風險也不同。A型血與風險增加相關，而O型血與風險降低相關。該研究成果還需要進一步研究來證明，但其對于臨床有著積極的意義：(1) A型血患者可能需要特別加強個人防護以減少感染的機會；(2) A型血患者感染SARS-CoV-2可能需要更警惕的監(jiān)測和積極的治療；(3)作為SARS-CoV-2感染管理的常規(guī)部分，在患者和醫(yī)務人員中引入ABO血型分型可能會有所幫助。查看原文

在2003年成功預測SARS流行趨勢的基礎上，西安交通大學數(shù)學與統(tǒng)計學院生物數(shù)學團隊與陜西師范大學生物數(shù)學團隊、加拿大吳建宏教授團隊合作，基于新型冠狀病毒的傳播機理、密切跟蹤隔離和封城等策略，建立了傳播動力學模型，對新型冠狀病毒肺炎傳播風險進行了預測分析，此項研究成果“Estimation of the transmission risk of 2019-nCov and its implication for public health interventions”。 研究中利用2020年1月10日至1月22日的報告疫情數(shù)據(jù)，采用動力學模型和統(tǒng)計計算方法預測武漢新型冠狀病毒肺炎傳播的基本再生數(shù)為6.47 (95%置信區(qū)間為5.71-7.23)，給出了疫情的達峰時間和峰值以及最終感染規(guī)模（若繼續(xù)1月22日前的控制措施，疫情將在3月10日左右達到峰值）。研究中進一步采用似然函數(shù)方法加以驗證，得到了與模型估計值一致的結(jié)果。如果續(xù)代時間大于6天或潛伏期越長，基本再生數(shù)可能更大，該結(jié)論說明了疫情傳播的速度快。與23至25日的疫情數(shù)據(jù)相比，模型預測結(jié)果與報告疫情數(shù)據(jù)基本一致。 研究中進行敏感性分析，討論了1月22日前武漢采取的防控措施的有效性以及在降低再生數(shù)中的重要作用。預測結(jié)果顯示從23日起加強控制措施，報告病例數(shù)會在一個周后出現(xiàn)明顯的下降，即加強的控制措施會在一個周后產(chǎn)生明顯效果。進一步分析1月23日后武漢封城策略對其它地區(qū)疫情的影響，基于武漢到北京的航班、鐵路等信息，計算武漢封城前后對北京疫情的影響，表明武漢封城（即北京無來自武漢輸入病例）后，北京在未來7天的病例數(shù)將降低91.14%，這說明了武漢封城對全國疫情防控的關鍵作用。SSRN 截圖 密切跟蹤隔離措施的敏感性分析點擊查看原文

山東中醫(yī)藥大學青島中醫(yī)藥科學院海洋中藥研究中心主任付先軍教授帶領的研究團隊，篩選出18種可能與新型冠狀病毒靶點Mpro結(jié)合的高頻中藥主要成分，為新型冠狀病毒感染疾病的防控提供了可參考的候選方藥，為開發(fā)用于臨床治療2019-nCoV感染的藥物提供候選先導化合物。 山東中醫(yī)藥大學青島中醫(yī)藥科學院海洋中藥研究中心主任付先軍教授帶領研究團隊，與中國石油大學宋弢教授團隊、中國海洋大學王鵬教授團隊、華南農(nóng)業(yè)大學周武藝教授團隊的多支研究團隊通力合作，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的原創(chuàng)優(yōu)勢，采用網(wǎng)絡藥理學方法和醫(yī)學人工智能技術，挖掘中醫(yī)藥在幾千年間與疫病斗爭中積累的豐富經(jīng)驗，從十萬余首歷代方劑中篩選主治中醫(yī)“溫病”（“瘟疫”或“疫病”或“時疫”）的方劑574首，挖掘高頻中藥40種，高頻藥對36組，高頻三味藥組合配伍6組。通過基于分子對接的反向虛擬篩選，篩選出18種可能與新型冠狀病毒靶點Mpro結(jié)合的高頻中藥主要成分，進一步采用網(wǎng)絡藥理學研究分析其可能的作用靶點和分子作用機制。 該研究結(jié)果為新型冠狀病毒感染疾病的防控提供了可參考的候選方藥，為開發(fā)用于臨床治療2019-nCoV感染的藥物提供候選先導化合物

在2003年成功預測SARS流行趨勢的基礎上，西安交通大學數(shù)學與統(tǒng)計學院生物數(shù)學團隊與陜西師范大學生物數(shù)學團隊、加拿大吳建宏教授團隊合作，基于新型冠狀病毒的傳播機理、密切跟蹤隔離和封城等策略，建立了傳播動力學模型，對新型冠狀病毒肺炎傳播風險進行了預測分析，此項研究成果“Estimation of the transmission risk of 2019-nCov and its implication for public health interventions”。 研究中利用2020年1月10日至1月22日的報告疫情數(shù)據(jù)，采用動力學模型和統(tǒng)計計算方法預測武漢新型冠狀病毒肺炎傳播的基本再生數(shù)為6.47 (95%置信區(qū)間為5.71-7.23)，給出了疫情的達峰時間和峰值以及最終感染規(guī)模（若繼續(xù)1月22日前的控制措施，疫情將在3月10日左右達到峰值）。研究中進一步采用似然函數(shù)方法加以驗證，得到了與模型估計值一致的結(jié)果。如果續(xù)代時間大于6天或潛伏期越長，基本再生數(shù)可能更大，該結(jié)論說明了疫情傳播的速度快。與23至25日的疫情數(shù)據(jù)相比，模型預測結(jié)果與報告疫情數(shù)據(jù)基本一致。 研究中進行敏感性分析，討論了1月22日前武漢采取的防控措施的有效性以及在降低再生數(shù)中的重要作用。預測結(jié)果顯示從23日起加強控制措施，報告病例數(shù)會在一個周后出現(xiàn)明顯的下降，即加強的控制措施會在一個周后產(chǎn)生明顯效果。進一步分析1月23日后武漢封城策略對其它地區(qū)疫情的影響，基于武漢到北京的航班、鐵路等信息，計算武漢封城前后對北京疫情的影響，表明武漢封城（即北京無來自武漢輸入病例）后，北京在未來7天的病例數(shù)將降低91.14%，這說明了武漢封城對全國疫情防控的關鍵作用。SSRN 截圖 密切跟蹤隔離措施的敏感性分析點擊查看原文

新冠肺炎已然強勢侵襲全球，不論是泱泱大國還是彈丸之地均無法全身而退。盡管多數(shù)新冠肺炎患者為輕癥，但不容忽視的是，重癥患者死亡率竟高達10%以上。新冠病毒致死的主要原因之一，就是人體免疫系統(tǒng)過度激活導致的細胞因子風暴。 近日，重慶大學的鐘莉教授團隊在預印本網(wǎng)站Preprint.org上發(fā)表重要結(jié)果，認為ACE2在新冠肺炎病程中發(fā)揮的作用并不單純：除了作為病毒結(jié)合的受體，ACE2還參與調(diào)節(jié)免疫過程。研究者發(fā)現(xiàn)ACE2表達上升的肺腺癌組織中，存在miR-125b-5p-ACE2-IL6表達軸，提示新冠病毒感染導致的ACE2水平下調(diào)，可能進一步引起細胞因子風暴和肺炎加重。 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）是一把雙刃劍：在病毒感染過程中，它是新冠病毒的膜上結(jié)合受體，與病毒和宿主細胞的融合、入侵過程有關；在流感病毒、SARS引起炎癥和急性肺損傷的情況下，ACE2促進血管緊張素II轉(zhuǎn)化為血管緊張素1-7，抑制血管緊張素II介導的NF-κB信號，從而避免大量炎癥信號引發(fā)的細胞因子風暴，減緩病程。 前期研究發(fā)現(xiàn)，一旦被SARS-CoV結(jié)合，宿主細胞表面的ACE2表達量、mRNA水平和酶活性均會發(fā)生顯著下降。盡管這是減少病毒入侵關卡的重要措施，但也給炎癥的加劇提供可乘之機。因此，研究者們選取了一種ACE2表達上調(diào)的肺腺癌模型，來探究ACE2介導并調(diào)節(jié)免疫反應的上下游分子機制，并驗證新冠病毒引起細胞因子風暴的可能性。 首先，研究者們從TCGA數(shù)據(jù)庫中獲取了830份樣品的測序結(jié)果，其中347份來自正常組織，483份來自肺腺癌組織。比較發(fā)現(xiàn)，肺腺癌組織中ACE2蛋白表達水平顯著上調(diào)，說明受SARS-CoV-2感染的可能性增加。 肺腺癌組織ACE2表達上調(diào) 進一步，研究者們探究ACE2表達量改變的分子機制，對ACE2相關的基因表達進行生物信息學分析。經(jīng)過篩選和比較，研究者檢測到7個差異表達的相關基因（DECGs）參與多種抗病毒過程；以及5個差異表達的相關miRNA（DECMs）與ACE2表達水平的調(diào)節(jié)有關。 其中，AZU1、FCN3、HYAL1、IRAK3和miR-125b-5p水平與ACE2表達正相關，而CXCL9、MMP12、IL6、miR-9-5、miR-130b-5、pmiR-381-3p和miR-421水平與ACE2表達呈負相關。 肺腺癌組織中差異表達的基因和miRNA 研究者分析以上分子涉及的細胞通路發(fā)現(xiàn)，DECGs中的CXCL9和IL6以及DECMs均在toll樣受體信號通路中富集，與非特異性免疫有關。進一步排除，研究者明確了miR-125b-5p- ACE2- IL6的上下游通路；即，miR-125p促進ACE2蛋白表達，進一步抑制IL6的表達。 ACE2表達相關的上下游分子 巧合的是，IL6正是引起細胞因子風暴的主要因素。感染SARS-CoV-2后，激活的病原性T細胞就會產(chǎn)生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL6。GM-CSF可以激活CD14 + CD16 +炎性單核細胞，進一步產(chǎn)生更多的細胞因子，包括IL6。IL6在這個正反饋循環(huán)中扮演不可或缺的一份子，最終促成免疫系統(tǒng)的失控。 此時，肺中大量的免疫細胞和組織液會阻塞肺泡和毛細血管之間的氣體交換，從而導致急性呼吸窘迫綜合征。一旦形成細胞因子風暴，免疫系統(tǒng)在清除病毒的同時，會殺死肺中的許多正常細胞，從而嚴重破壞肺的通氣功能，進而導致患者死亡。