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研究團隊首次發現了自噬與泛素-蛋白酶體通路在肺缺血再灌注損傷中存在交互作用，為肺移植缺血再灌注肺損傷提供新的治療策略；首次發現天然免疫在肺缺血再灌注損傷中的重要調控作用，為肺移植缺血再灌注肺損傷防治提供新的潛在治療靶點。深入探索肺缺血再灌注損傷發生的分子機制，改良肺移植關鍵技術，圍繞肺缺血再灌注損傷的防治、藥物篩選，臨床改良體外肺灌注技術及雙體外膜肺氧合模式，在全國醫院推廣使用，顯著提高肺移植手術的安全性和成功率。

一、項目分類 重大科學前沿創新 二、成果簡介 間質性肺疾病（ILD）是常見的呼吸系統疾病，特發性肺纖維化（IPF）是ILD中最常見也最為嚴重的疾病類型。IPF是一種進行性發展、致死性、病因及發病機制未明的間質性肺疾病。該疾病多發于老年人，患者從診斷建立到死亡的中位生存時間僅為2～3年，5年病死率為70%～80%。隨著老齡化社會的進展與環境的持續惡化，IPF患病人群呈不斷上升趨勢。保守估計目前全球患病人數約5000萬，我國患病人數約60萬，年死亡病例達40000例。截止到2017年，國內外批準上市用于治療IPF的藥物僅有吡非尼酮和尼達尼布。這兩種藥物可以延緩肺功能下降速度，但是無法逆轉病情進展、有效提高患者生存期，而且對一部分患者具有相當大的副作用，晚期常需要肺移植，醫療花費巨大。因此目前迫切需要開發更加安全可靠、療效確切、價格合理的治療特發性肺纖維化的新藥。 項目研究基礎 研發平臺：依托南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室-天津市首個肺纖維化藥物研發平臺，該平臺擁有全套的藥物研發所需的各種大型儀器和檢測設備，標準的細胞間和動物房，硬件設施完善。 批件申報經驗：項目組在國家重大專項十二五平臺和肺纖維化藥物研發平臺支持下申報獲批南開大學首個肺纖維化臨床批件：多西環素治療繼發性肺纖維的臨床批件（化藥原1.6類），批件號為2017L01323。 IPF藥物研發梯隊級候選化合物：項目組已建立完善的肺纖維化藥物細胞篩選體系和動物藥效評估體系，擁有具有自主知識產權的多個天然產物衍生物化合物庫，目前已篩選多達500個化合物，有一系列化合物顯示出良好藥效，且已申報相關專利。 項目優勢 項目組發現TGF-β1信號通路在肺纖維化發病過程中起著重要的中心調控作用，因此有針對性地以TGF-β1／Smad信號通路為靶點建立了細胞水平的高通量藥物篩選體系，及體外細胞模型和體內動物模型的IPF藥物評價體系，并通過半合成的手段獲得了具有自主知識產權的天然倍半萜衍生物庫，隨后利用動物藥效學模型進行驗證，一共得到15個活性化合物（Hits）。對TGF-β1的活性化合物CP0105結構進行優化，得到先導化合物CP0116。已申請相關專利2項。 藥物動力學預實驗研究：候選藥物分子CP0116經口服吸收迅速，生物利用度為76.9%，與血漿蛋白結合率低（小于1%），血漿半衰期約為2小時，藥物分子12小時清除干凈。主要經肝，腎代謝。 毒理學預實驗研究：急毒預試驗結果顯示，一次性對小鼠（n=10）灌胃給藥CP0116（2000mg/kg），48小時內無一死亡，與對照組相比，無異常。長毒預試驗結果顯示，對小鼠（n=10）連續灌胃給藥CP0116（100mg/Kg）55天，給藥組老鼠無一死亡，與對照組相比，未觀察到任何毒性作用。 藥效學研究：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低18%，纖維化面積減少25%；同劑量CP0116給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低26%，纖維化面積減少48%，藥效結果優于吡非尼酮組。 藥學研究：CP0116結構穩定、收率穩定、純度可達98%以上，小試工藝已經開發完成。

本課題是運用控制技術、計算機網絡技術，建立了一個良好的研究開發與實驗平臺，使高校的科學研究能上一個新臺階。為提高研究生（包括碩士、博士生）的創新能力，提供了實驗環境。