太阳城集团亚洲娱乐城-澳门太阳城集团娱乐城最新地址_百家乐电影网_全讯网xb112 (中国)·官方网站

發現p38IP蛋白抑制多種免疫受體信號通路，其中包括TCR受體信號通路和LPS信號通路，且在自身免疫疾病類風濕關節炎患者外周血單個核細胞中p38IP蛋白水平顯著下調。研究進一步揭示，p38IP采用雙重調控方式抑制免疫受體信號通路中的關鍵蛋白激酶TAK1活性：（1）通過競爭性結合TAK1從而解離TAK1-TAB2激酶復合物。TAK1的活化主要依賴于其結合蛋白TAB2介導的非錨定多聚泛素鏈與TAK1的結合。由于p38IP的競爭性結合，阻斷了TAK1與TAB2及其結合的多聚泛素鏈的接觸，從而抑制TAK1活化。TAK1-p38IP復合物與TAK1-TAB2復合物在靜息細胞中達到一定的平衡。有趣的是，免疫信號刺激會誘導p38IP與TAK1發生瞬時解離，利于促進TAK1活化，之后再結合，從而抑制TAK1過度活化。究其動態結合原因，發現非錨定多聚泛素鏈可以像接力棒般從TAB2向TAK1傳遞；還發現TAB2和TAK1結合泛素鏈之后分別對TAK1和p38IP有更強的結合親和力。在這兩種因素的交織作用下，刺激誘導p38IP與TAK1發生動態結合，精確調控TAK1活化。（2）免疫信號刺激后，p38IP還作為接頭蛋白特異性地將去泛素化酶USP4招募到活化的TAK1，去除TAK1上共價和非共價結合的泛素鏈。因此，p38IP可通過感應TAK1活性，精準調控TAK1活化，從而防止免疫信號的過活化。本研究不僅發現了新的免疫受體信號通路負性調控因子，也為認識p38IP生物學功能提供了新視角。

本發明公開了一對轉錄激活子樣效應因子核酸酶及其編碼基因與應用。這對轉錄激活子樣效應因子核酸酶(TALEN)由一對DNA識別蛋白分別與Fok1？DNA內切酶的兩個異源亞基融合得到，可以特異性地識別山羊或綿羊朊蛋白基因(PRNP)exon2上的兩個相鄰位點。將這對轉錄激活子樣效應因子核酸酶同時轉入宿主細胞時，其能對宿主細胞PRNP基因的exon2位點打靶，并使打靶位點發生基因突變，從而實現對山羊或綿羊PRNP基因的靶向修飾，具有特異性強、打靶效率高、準確度高等優點。

通過X-ray解析了kindlin家族中分布最廣，最重要的分子kindlin2的單體和二聚體兩種構象及kindlin結合β1- and β3-integrin的復合物結構，揭示了Kindlin2的結構跟Talin-FERM的線性結構截然不同，呈現緊密堆積的三葉草形態；復合物結構進一步表明kindlin是通過兩個特異的結合位點識別integrin細胞內β-tail的遠膜端，這對激活integrin及其信號傳導有重要作用。值得關注的是，本項研究意外地發現kindlin2存在著構象變化，kindlin單體可以通過F2 domain-swapping形成同源二聚體，打破二聚體的形成會影響到kindlin介導的integrin的完全活化。? 該項研究成果綜合運用了結構生物學、生物化學及細胞生物學的方法，解決了相關領域長期存在的一個重要問題，系統地揭示了kindlin與integrin相互作用的結構基礎，提出了kindlin在integrin活化過程中發揮作用的新的機理。同時，蛋白三維結構信息也幫助人們理解kindlin的突變在眾多遺傳疾病的機理，為今后相關疾病及癌癥的治療提供基礎。該項研究標志著南科大在本研究領域處于國際前沿，獲得相關領域研究者的高度重視。本文編輯，美國科學院院士、integrin研究領域的專家Richard Hynes特別邀請德國馬普研究所Reinhard F?ssler教授為本文撰寫專題評論。實驗室將繼續在此基礎上，進一步研究相關領域的重要問題。

項目進展情況：已完成?

雌馬酚(equol)是大豆異黃酮的主要組分之一大豆黃素(daidzein)在結腸 微生物菌群作用下轉化產生的具有穩定化學結構的最終代謝產物，比其母體具有 更高的生物活性。大豆黃素的生物學作用在一定程度上可能歸因于其代謝產物雌 馬酚。然而，人群中能代謝大豆黃素為雌馬酚者約為 30%~50%。因此，人體能否 將大豆黃素代謝為雌馬酚是決定大豆黃素能否更有效地發揮其藥理作用的關鍵。 雌馬酚具有抗氧化、抑制心肌鈣超載、影響血管反應性、抗腫瘤、防治更年期綜 合癥和骨質疏松等作用。大電導鈣激活的 K+通道(big conductance Ca2+-activated K+ channels，BKCa 通道)是收縮表型的血管平滑肌主要表達的 K+通道之一。由孔形成亞單位 α 和 調節亞單位 β1 共同組成跨膜蛋白復合體。β1 亞單位影響通道的 Ca2+/電壓敏 感性、對藥理學調節劑的反應以及通道向質膜的運輸。血管 BKCa 通道激活引起 平滑肌細胞膜電位超極化，關閉電壓依賴性 Ca2+通道，導致血管擴張，從而對 抗壓力和血管收縮劑引起的血管收縮。更為重要的是，BKCa 通道呈現組織和功 能異質性。在腦動脈平滑肌細胞，BKCa 通道電流密度、對雌激素(作用于 β1 亞單位)的敏感性、β1 亞單位在 mRNA 和蛋白水平的表達以及 β1 與 α 亞單位 蛋白的比值均明顯高于骨骼肌等外周小動脈平滑肌細胞。提示 β1 亞單位可能在 腦血管 BKCa 通道的調節中意義更為重要。本發明公開了基于雌馬酚激活 BKCa 通道的應用，在應用大鼠局灶性腦缺血 再灌注模型、尾套法測量大鼠血壓、激光多普勒血流儀觀測腦實質和軟腦膜血流 量及離體血管肌張力描記和膜片鉗技術的基礎上，對雌馬酚的藥用活性進行了檢 測，結果表明雌馬酚通過激活 BKCa 通道 β1 亞單位，擴張血管、增加腦血流量、 保護缺血再灌注腦組織，有益于缺血性腦卒中的防治，可用于相關藥物的制備。 而我們目前的工作可作為臨床前藥效研究的主要部分。

轉錄調控是細菌應對環境脅迫和病原菌緩解抗生素壓力的重要手段，由細菌的轉錄核心機器 RNA 聚合酶和一系列轉錄起始 sigma 因子共同完成。在通常情況下，細菌的看家 sigma 因子（如大腸桿菌的 sigma 70 ）負責大多數的基因表達，而在環境脅迫下， sigma S 則快速占據主導，并通過開啟特定基因的表達來幫助細菌適應不利環境。與細菌的看家 sigma 因子相比， sigma S 的活性通常較低，其功能的發揮通常需要轉錄激活因子的協助，而 Crl 正是一種 sigma S 特異的轉錄激活因子。 此前，對于 Crl 激活轉錄的分子機制不甚清楚。在該研究中，合作者首先解析了 E. coli Crl 轉錄激活復合物的 3.8 Å 的冷凍電鏡結構，該復合物包括了 E. coli 的 RNA 聚合酶、轉錄起始因子 sigma S 、 Crl 、以及啟動子 DNA 。在該結構中， Crl 主要與 sigmaS 的 domain  2 相互作用，同時也與 RNA 聚合酶的最大亞基 bet a’ 有少許相互作用。與絕大多數傳統的轉錄激活因子不同，電鏡結構顯示 Crl 并不結合啟動子 DNA ，因此單從結構本身較難完全解釋 Crl 對于 sigma S -RNAP 的轉錄促進活性。在此基礎上，上科大免化所團隊進一步利用氫氘交換質譜（ HDX-MS ）對該系統進行了深入研究。氫氘交換質譜的結果揭示， Crl 不僅直接結合 sigmaS  的 alpha2-alpha3 螺旋（ Figure 1A ），還能夠通過變構調節作用穩定 sigmaS 的  alpha4 、 alpha5 等多個結構單元（ Figure 1A-C ），而這些結構單元的穩定將能夠促進 sigma S 與 DNA 以及 sigma S 與 RNA 聚合酶之間的相互作用（ Figure 1D ）。基于以上數據，研究人員提出 Crl 通過特異性結合轉錄起始因子 sigma S ，穩定 sigma S 的活性構象，從而促進 sigmaS 與 RNA 聚合酶以及啟動子 DNA 的結合組裝，進而激活 sigma S-RNAP 介導的轉錄。這一機制在后續的功能實驗中得到了進一步驗證。該工作呈現了一種新的轉錄因子與 RNA 聚合酶的結合方式，揭示了一種新的細菌轉錄激活分子機制。

我們新近發現了人體中存在一類新型危險信號類炎癥因子（DAMPs）：IFP35 家族蛋白，包含 IFP35 和 NMI 兩個成員，發現它們與膿毒癥等炎癥疾病的發生密切相關，與膿毒癥預后直接相關。鑒于已知的蛋白類 DAMPs 基本都被開發或正在開發應用于包括膿毒癥在內的各類急、慢性炎癥疾病的診斷及治療靶標等，我們認為我們的此項新發現非常重要，并具有廣闊的醫用前景。我們將進一步開發針對 IFP35 的檢測試劑盒及單克隆抗體藥物。

450mm×250mm×300mm，八大行星模型，大致區分大小（直徑），有公轉軌道，可手動操作。