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發(fā)現(xiàn)p38IP蛋白抑制多種免疫受體信號(hào)通路，其中包括TCR受體信號(hào)通路和LPS信號(hào)通路，且在自身免疫疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中p38IP蛋白水平顯著下調(diào)。研究進(jìn)一步揭示，p38IP采用雙重調(diào)控方式抑制免疫受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白激酶TAK1活性：（1）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TAK1從而解離TAK1-TAB2激酶復(fù)合物。TAK1的活化主要依賴于其結(jié)合蛋白TAB2介導(dǎo)的非錨定多聚泛素鏈與TAK1的結(jié)合。由于p38IP的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷了TAK1與TAB2及其結(jié)合的多聚泛素鏈的接觸，從而抑制TAK1活化。TAK1-p38IP復(fù)合物與TAK1-TAB2復(fù)合物在靜息細(xì)胞中達(dá)到一定的平衡。有趣的是，免疫信號(hào)刺激會(huì)誘導(dǎo)p38IP與TAK1發(fā)生瞬時(shí)解離，利于促進(jìn)TAK1活化，之后再結(jié)合，從而抑制TAK1過(guò)度活化。究其動(dòng)態(tài)結(jié)合原因，發(fā)現(xiàn)非錨定多聚泛素鏈可以像接力棒般從TAB2向TAK1傳遞；還發(fā)現(xiàn)TAB2和TAK1結(jié)合泛素鏈之后分別對(duì)TAK1和p38IP有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。在這兩種因素的交織作用下，刺激誘導(dǎo)p38IP與TAK1發(fā)生動(dòng)態(tài)結(jié)合，精確調(diào)控TAK1活化。（2）免疫信號(hào)刺激后，p38IP還作為接頭蛋白特異性地將去泛素化酶USP4招募到活化的TAK1，去除TAK1上共價(jià)和非共價(jià)結(jié)合的泛素鏈。因此，p38IP可通過(guò)感應(yīng)TAK1活性，精準(zhǔn)調(diào)控TAK1活化，從而防止免疫信號(hào)的過(guò)活化。本研究不僅發(fā)現(xiàn)了新的免疫受體信號(hào)通路負(fù)性調(diào)控因子，也為認(rèn)識(shí)p38IP生物學(xué)功能提供了新視角。

本發(fā)明公開了一對(duì)轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶及其編碼基因與應(yīng)用。這對(duì)轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶(TALEN)由一對(duì)DNA識(shí)別蛋白分別與Fok1？DNA內(nèi)切酶的兩個(gè)異源亞基融合得到，可以特異性地識(shí)別山羊或綿羊朊蛋白基因(PRNP)exon2上的兩個(gè)相鄰位點(diǎn)。將這對(duì)轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶同時(shí)轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞時(shí)，其能對(duì)宿主細(xì)胞PRNP基因的exon2位點(diǎn)打靶，并使打靶位點(diǎn)發(fā)生基因突變，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)山羊或綿羊PRNP基因的靶向修飾，具有特異性強(qiáng)、打靶效率高、準(zhǔn)確度高等優(yōu)點(diǎn)。

通過(guò)X-ray解析了kindlin家族中分布最廣，最重要的分子kindlin2的單體和二聚體兩種構(gòu)象及kindlin結(jié)合β1- and β3-integrin的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了Kindlin2的結(jié)構(gòu)跟Talin-FERM的線性結(jié)構(gòu)截然不同，呈現(xiàn)緊密堆積的三葉草形態(tài)；復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)一步表明kindlin是通過(guò)兩個(gè)特異的結(jié)合位點(diǎn)識(shí)別integrin細(xì)胞內(nèi)β-tail的遠(yuǎn)膜端，這對(duì)激活integrin及其信號(hào)傳導(dǎo)有重要作用。值得關(guān)注的是，本項(xiàng)研究意外地發(fā)現(xiàn)kindlin2存在著構(gòu)象變化，kindlin單體可以通過(guò)F2 domain-swapping形成同源二聚體，打破二聚體的形成會(huì)影響到kindlin介導(dǎo)的integrin的完全活化。? 該項(xiàng)研究成果綜合運(yùn)用了結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的方法，解決了相關(guān)領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的一個(gè)重要問(wèn)題，系統(tǒng)地揭示了kindlin與integrin相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，提出了kindlin在integrin活化過(guò)程中發(fā)揮作用的新的機(jī)理。同時(shí)，蛋白三維結(jié)構(gòu)信息也幫助人們理解kindlin的突變?cè)诒姸噙z傳疾病的機(jī)理，為今后相關(guān)疾病及癌癥的治療提供基礎(chǔ)。該項(xiàng)研究標(biāo)志著南科大在本研究領(lǐng)域處于國(guó)際前沿，獲得相關(guān)領(lǐng)域研究者的高度重視。本文編輯，美國(guó)科學(xué)院院士、integrin研究領(lǐng)域的專家Richard Hynes特別邀請(qǐng)德國(guó)馬普研究所Reinhard F?ssler教授為本文撰寫專題評(píng)論。實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究相關(guān)領(lǐng)域的重要問(wèn)題。

項(xiàng)目進(jìn)展情況：已完成?

雌馬酚(equol)是大豆異黃酮的主要組分之一大豆黃素(daidzein)在結(jié)腸 微生物菌群作用下轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的具有穩(wěn)定化學(xué)結(jié)構(gòu)的最終代謝產(chǎn)物，比其母體具有 更高的生物活性。大豆黃素的生物學(xué)作用在一定程度上可能歸因于其代謝產(chǎn)物雌 馬酚。然而，人群中能代謝大豆黃素為雌馬酚者約為 30%~50%。因此，人體能否 將大豆黃素代謝為雌馬酚是決定大豆黃素能否更有效地發(fā)揮其藥理作用的關(guān)鍵。 雌馬酚具有抗氧化、抑制心肌鈣超載、影響血管反應(yīng)性、抗腫瘤、防治更年期綜 合癥和骨質(zhì)疏松等作用。大電導(dǎo)鈣激活的 K+通道(big conductance Ca2+-activated K+ channels，BKCa 通道)是收縮表型的血管平滑肌主要表達(dá)的 K+通道之一。由孔形成亞單位 α 和 調(diào)節(jié)亞單位 β1 共同組成跨膜蛋白復(fù)合體。β1 亞單位影響通道的 Ca2+/電壓敏 感性、對(duì)藥理學(xué)調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)以及通道向質(zhì)膜的運(yùn)輸。血管 BKCa 通道激活引起 平滑肌細(xì)胞膜電位超極化，關(guān)閉電壓依賴性 Ca2+通道，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，從而對(duì) 抗壓力和血管收縮劑引起的血管收縮。更為重要的是，BKCa 通道呈現(xiàn)組織和功 能異質(zhì)性。在腦動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，BKCa 通道電流密度、對(duì)雌激素(作用于 β1 亞單位)的敏感性、β1 亞單位在 mRNA 和蛋白水平的表達(dá)以及 β1 與 α 亞單位 蛋白的比值均明顯高于骨骼肌等外周小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞。提示 β1 亞單位可能在 腦血管 BKCa 通道的調(diào)節(jié)中意義更為重要。本發(fā)明公開了基于雌馬酚激活 BKCa 通道的應(yīng)用，在應(yīng)用大鼠局灶性腦缺血 再灌注模型、尾套法測(cè)量大鼠血壓、激光多普勒血流儀觀測(cè)腦實(shí)質(zhì)和軟腦膜血流 量及離體血管肌張力描記和膜片鉗技術(shù)的基礎(chǔ)上，對(duì)雌馬酚的藥用活性進(jìn)行了檢 測(cè)，結(jié)果表明雌馬酚通過(guò)激活 BKCa 通道 β1 亞單位，擴(kuò)張血管、增加腦血流量、 保護(hù)缺血再灌注腦組織，有益于缺血性腦卒中的防治，可用于相關(guān)藥物的制備。 而我們目前的工作可作為臨床前藥效研究的主要部分。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控是細(xì)菌應(yīng)對(duì)環(huán)境脅迫和病原菌緩解抗生素壓力的重要手段，由細(xì)菌的轉(zhuǎn)錄核心機(jī)器 RNA 聚合酶和一系列轉(zhuǎn)錄起始 sigma 因子共同完成。在通常情況下，細(xì)菌的看家 sigma 因子（如大腸桿菌的 sigma 70 ）負(fù)責(zé)大多數(shù)的基因表達(dá)，而在環(huán)境脅迫下， sigma S 則快速占據(jù)主導(dǎo)，并通過(guò)開啟特定基因的表達(dá)來(lái)幫助細(xì)菌適應(yīng)不利環(huán)境。與細(xì)菌的看家 sigma 因子相比， sigma S 的活性通常較低，其功能的發(fā)揮通常需要轉(zhuǎn)錄激活因子的協(xié)助，而 Crl 正是一種 sigma S 特異的轉(zhuǎn)錄激活因子。 此前，對(duì)于 Crl 激活轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制不甚清楚。在該研究中，合作者首先解析了 E. coli Crl 轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物的 3.8 Å 的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，該復(fù)合物包括了 E. coli 的 RNA 聚合酶、轉(zhuǎn)錄起始因子 sigma S 、 Crl 、以及啟動(dòng)子 DNA 。在該結(jié)構(gòu)中， Crl 主要與 sigmaS 的 domain  2 相互作用，同時(shí)也與 RNA 聚合酶的最大亞基 bet a’ 有少許相互作用。與絕大多數(shù)傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄激活因子不同，電鏡結(jié)構(gòu)顯示 Crl 并不結(jié)合啟動(dòng)子 DNA ，因此單從結(jié)構(gòu)本身較難完全解釋 Crl 對(duì)于 sigma S -RNAP 的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)活性。在此基礎(chǔ)上，上科大免化所團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用氫氘交換質(zhì)譜（ HDX-MS ）對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行了深入研究。氫氘交換質(zhì)譜的結(jié)果揭示， Crl 不僅直接結(jié)合 sigmaS  的 alpha2-alpha3 螺旋（ Figure 1A ），還能夠通過(guò)變構(gòu)調(diào)節(jié)作用穩(wěn)定 sigmaS 的  alpha4 、 alpha5 等多個(gè)結(jié)構(gòu)單元（ Figure 1A-C ），而這些結(jié)構(gòu)單元的穩(wěn)定將能夠促進(jìn) sigma S 與 DNA 以及 sigma S 與 RNA 聚合酶之間的相互作用（ Figure 1D ）。基于以上數(shù)據(jù)，研究人員提出 Crl 通過(guò)特異性結(jié)合轉(zhuǎn)錄起始因子 sigma S ，穩(wěn)定 sigma S 的活性構(gòu)象，從而促進(jìn) sigmaS 與 RNA 聚合酶以及啟動(dòng)子 DNA 的結(jié)合組裝，進(jìn)而激活 sigma S-RNAP 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。這一機(jī)制在后續(xù)的功能實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。該工作呈現(xiàn)了一種新的轉(zhuǎn)錄因子與 RNA 聚合酶的結(jié)合方式，揭示了一種新的細(xì)菌轉(zhuǎn)錄激活分子機(jī)制。

我們新近發(fā)現(xiàn)了人體中存在一類新型危險(xiǎn)信號(hào)類炎癥因子（DAMPs）：IFP35 家族蛋白，包含 IFP35 和 NMI 兩個(gè)成員，發(fā)現(xiàn)它們與膿毒癥等炎癥疾病的發(fā)生密切相關(guān)，與膿毒癥預(yù)后直接相關(guān)。鑒于已知的蛋白類 DAMPs 基本都被開發(fā)或正在開發(fā)應(yīng)用于包括膿毒癥在內(nèi)的各類急、慢性炎癥疾病的診斷及治療靶標(biāo)等，我們認(rèn)為我們的此項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)非常重要，并具有廣闊的醫(yī)用前景。我們將進(jìn)一步開發(fā)針對(duì) IFP35 的檢測(cè)試劑盒及單克隆抗體藥物。

450mm×250mm×300mm，八大行星模型，大致區(qū)分大小（直徑），有公轉(zhuǎn)軌道，可手動(dòng)操作。