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項目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

研發背景：糖尿病和老年癡呆癥（Alzheimer’s disease, 簡稱 AD）是目前影響人類健康和社會發展的重大疾病。糖尿病和AD之間存在密切聯系，因此AD也被某些研究者稱為三型糖尿病。目前AD無藥可治；而糖尿病已經有了很多的“血糖控制”藥物。然而，糖尿病的真正危害不是高血糖，而是高血糖相關的糖尿病并發癥。最新的研究表明，目前方式的嚴格血糖控制并不能給大多數病人帶來降低糖尿病并發癥的收益；相反，此類血糖控制可能帶來低血糖和死亡率升高的風險。因此，美國醫師協會(ACP)建議：大多數 2 型糖尿病患者的控制目標應該是糖化血紅蛋白水平在7~8%之間（即平均血糖在8~11mM 范圍）。而這一理想控糖并降低糖尿病并發癥的目標可由釩配合物藥物實現。 抗糖尿病釩配合物曾經在2009年前在美國進入二期臨床研究。但由于美國金融危機影響和當時測試的釩配合物BEOV的潛在腎臟副作用，BEOV的開發在2009年終止。本研究室從2009年通過長期研究，成功解析了釩配合物藥理作用和毒理作用的分子機制，通過理性藥物設計，得到了VOdmada等系列新型具有自主知識產權的配合物，有效解決了以前釩配合物存在的問題。在多種二型糖尿病動物上具有良好的控糖和預防并發癥的療效，并且明顯延長了動物的壽命。而在APPS1動物模型上，則能夠有效抑制淀粉樣蛋白對腦組織的損傷，成功維持動物的記憶和認知水平。 前景預測：VOdmada有望開發成功為I類口服抗糖尿病（而非僅僅控糖）新藥，以及I類口服抗AD新藥。開發策略可根據市場及FDA政策擇優選擇。 成果特點：VOdmada釩配合物抗糖尿病藥物和已有的口服控糖藥物相比。現有藥物均以胰島素及其信號通路為靶點，而釩配合物的抗糖尿病作用則以調節細胞應激響應為起點，發揮多種作用，主要包括：激活Hsp60-PPARγ-AMPK信號轉導，發揮胰島素增敏和促進腦、肌肉、脂肪、肝臟等組織的葡萄糖/脂肪代謝的作用。在此方面，釩配合物的作用相當于現有的藥物二甲雙胍和吡格列酮聯用；調節未折疊蛋白響應，促進Grp78表達，進而發揮保護胰島細胞和促進胰島細 胞恢復的作用；調節線粒體應激，促進Grp75表達，進而發揮保護腦神經細胞作用；減肥和壽命延長作用（藥理分子機制有待闡釋）。

小試階段/n成果簡介：建立了三種檢測結核病的診斷方法：（1）牛結核抗體膠體金試紙條診斷方法。該技術是一種適合于“欄圈旁”快速檢測的“傻瓜”技術，不需要特殊設備與經驗，適于基層使用?？捎糜谀膛！ⅫS牛和梅花鹿等不同動物的牛結核快速診斷。與韓國膠體金試紙條相比，敏感性達98.36％。（2）牛結核抗體ELISA診斷方法。采用四蛋白融合抗原20作為新型診斷抗原，建立了牛結核抗體間接ELISA診斷技術。該技術可實現高通量與自動化，適合于批量檢測與檢疫。適用于奶牛、黃牛、梅花鹿結核的抗體檢測。（3）結核IFN-?

 盡管銀屑病的發病機理很復雜，近年有報道指出游離核酸（cfDNA）在銀屑病進程中發揮著關鍵的作用，臨床數據顯示在銀屑病重癥病人的血漿中cfDNA含量明顯上升，而進一步的研究也表明在破損皮膚中大量存在的抗菌肽LL37可與銀屑病病人自身DNA形成免疫復合物打破免疫耐受，引起非正常免疫反應。因此，陳永明教授和劉利新副教授團隊創新性地將陽離子聚合物納米顆粒（cNP）涂抹到銀屑病皮膚上進行局部治療，利用cNP與cfDNA的高結合力來破壞DNA-LL37免疫復合物，抑制核酸復合物引起漿細胞樣樹突狀細胞和原代表皮細胞的激活,達到了減緩銀屑病模型中紅斑、鱗屑、硬化等癥狀。值得一提的是cNP在銀屑病樣食蟹猴中仍然發揮出有效的治療效果，且cNP在皮膚各層有較多的積累，卻沒有過多進入系統循環去各個臟器，因此沒有產生明顯的系統毒性，具有很好的臨床轉化前景。       這些研究結果展現一個結合游離核酸材料作為外用藥治療皮膚炎癥的嶄新策略，尤其是在非靈長目實驗動物上取得效果表明該項研究具有很高的臨床轉化前景，有望進一步用于銀屑病臨床治療中。

 光學相干層析術( Optical Coherence Tomography簡稱oCT)利用寬帶光波場的低相干性來探測被測組織內部不同深度處的散射光信號,是繼超聲波、XCT、MR技術之后的一種全新的醫療檢測和成像技術。自1991年首次被提出以來,該技術便得到了國際生物醫學光子學界和醫學成像領域研究人員的高度重視,并被證實在臨床醫學中有著巨大的應用前景,已成為現代生物醫療儀器領域的一個極其重要的研究熱點,在眼睛、耳鼻喉科、胃腸病、婦科、牙科等等醫學領域有廣泛的應用價值。    主要指標：    OCT技術的探測深度為15~2毫米,分辨率為幾到十幾微米,可非接觸、無創、原位及實時地診斷表皮、上真皮及皮膚附屬器的一些病變特性,如活動性炎癥、壞死和角化過度、角化不全、真皮內空洞形成、大皰性疾病、惡性黑色素瘤、濕疹、疥螨及銀屑病等皮膚疾病,可精確給出病灶或可疑病灶區域的大小、形狀和所在位置。    應用狀況：    OCT技術涉及光、機、電、控制、圖像處理、信號處理、光生物學及生物醫學診斷等多個學科的知識。我校自2003年底以來一直從事光學相干層析術的研究,搭建了光纖型光學相干層析系統樣機,在進一步優化系統各項技術指標的同時,開展了大量的實驗和理論研究工作,包括系統的噪聲分析、圖像處理及信號處理等,為皮膚病無創檢測系統的實用化打下了良好的基礎。

本發明公開了一種結核病基因藥物及其制備方法，所述結核病基因藥物以腺病毒為基因表達載體，表達細胞內顆粒溶素蛋白以及細胞外顆粒溶素蛋白，所述細胞內顆粒溶素蛋白以及細胞外顆粒溶素蛋白的表達量在 2:8 至 8:2 之間。所述方法包括：制備細胞內顆粒溶素白基因穿梭質粒以及細胞外顆粒溶素蛋白基因穿梭質粒；制備表達細胞內顆粒溶素蛋白的第一腺病毒和表達細胞外顆粒溶素蛋白的第二腺病毒；并按照數量比例 2:8 至 8:2 混合，即制得本發明提供的基因藥物。本發明提供的基因藥物通過聯合細胞內和細胞外顆粒溶素重組腺病毒，

本發明公開了金雀異黃酮防治根尖周病的應用。本發明通過體內實驗發現金雀異黃酮可顯著抑制開 髓所導致的根尖周病變局部炎癥細胞浸潤和骨質破壞;并通過降低 RANKL 表達水平、促進 OPG 表達， 動態調節根尖周病灶局部 RANKL/OPG 比值，達到治療根尖周病的作用。上述結果表明金雀異黃酮是一 種有效防治根尖周病的藥物，金雀異黃酮可用于制備

在國內外大骨節病以往研究的基礎上，以四川省阿壩州大骨節病高發區的易感人群與患者為主要研究對象開展工作。在影像學、組織學和酶學、細胞因子的層面研究亞臨床期診斷方法和標準，探索亞臨床與早期患者減緩或阻斷病程進展的干預措施，使阿壩州大骨節病新發病例明顯降低，現癥病人減輕癥狀，阻止病情惡化，改善功能，減輕殘障程度，為全國現有高發區的防治工作提供可借鑒與推廣的經驗。

成果先后獲省級科技進步一等獎、國家科技進步二等獎。試劑盒可用于禽白血病流行病學調查和種禽禽白血病的凈化與根除，具有簡便快速，特異性高，費用低，適于大規模檢測等特點。

光學相干層析術 (Optical Coherence Tomography，簡稱OCT) 利用寬帶光波場的低相干性來探測被測組織內部不同深度處的散射光信號，是繼超聲波、X-CT、MRI技術之后的一種全新的醫療檢測和成像技術，并被證實在臨床醫學中有著巨大的應用前景，已成為現代生物醫療儀器領域的一個極其重要的研究熱點，在眼睛、耳鼻喉科、胃腸病、婦科、牙科等等醫學領域有廣泛的應用價值。 OCT技術的探測深度為1.5～2毫米，分辨率為幾～十幾微米，可非接觸、無創、原位及實時地診斷表皮、上真皮