近日，上海交通大學Bio-X研究院胥川團隊在Molecular Biology and Evolution（IF=11）在線發表了研究論文“Most m5C modifications in mammalian mRNAs are nonadaptive”。該研究通過基于自然選擇理論推導和RNA修飾組測序數據的分析，對m5C修飾存在的廣泛性、進化保守性、以及功能性進行深入研究，用一系列證據論證了m5C修飾的“分子錯誤”假說。

RNA m5C修飾是指RNA中胞嘧啶堿基的第5位碳上添加一個甲基的現象。它是一種廣泛存在的RNA修飾，在mRNA和非編碼RNA中都有檢測到。盡管已有部分報道稱m5C修飾在調節一些生物過程中具有功能，但尚不清楚在mRNA上大多數觀察到的m5C修飾是否具有功能。

為此，本研究分析了哺乳動物多個組織或發育階段的mRNA修飾數據，通過對m5C位點和非甲基化的C位點的對比，發現：1) m5C修飾率在人和小鼠組織中分別低至0.006% 和 0.002%；2) m5C修飾率與C堿基數在各物種組織中均呈強負相關；3) 同一物種內大多數基因的m5C修飾率與C堿基數在組織間呈現負相關；4) 基因不同區域 (包括5'-UTR, CDS和3'-UTR) 的m5C修飾位點及其cis-elements都沒有更高的保守性。5) 經過推測，超過80%的m5C修飾是非適應性的。這些發現表明mRNA m5C修飾大部分是非適應性的，主要應源自于修飾機器的錯誤運行，符合“分子錯誤”理論。此外，作者還提出和討論了發掘適應性m5C修飾及其基因的新方法，也討論了為什么分子錯誤可以存在的原因。

需要強調的是，本研究并不是說全部m5C修飾是非適應性的、沒有功能的，而是說大部分m5C修飾是這樣的。因此，該研究與目前發現的少數功能性m5C修飾的案例并不沖突，與認為m5C修飾可以具有功能的觀點也不沖突。不僅如此，我們還可以利用“分子錯誤”的特征，去發掘適應性的功能性m5C修飾位點和基因。總而言之，m5C修飾的適應性和非適應性觀點，二者相互補充，為m5C修飾的研究提供更加全面的知識。

上海交通大學Bio-X研究院博士生李徵為本論文第一作者，米凱參與了該研究。上海交通大學Bio-X研究院胥川博士為本文唯一通訊作者。